Dữ liệu dịch tễ học của thời điểm hiện tại cho biết: SARS-CoV-2 hiện diện ở hơn 200 quốc gia trên thế giới, khoảng 113 triệu người đã bị bệnh với COVID-19 trên toàn cầu (tháng 2 năm 2021) và trong số này không có 2,5 triệu người chết.
SARS-CoV-2 là loại vi rút chủ yếu ảnh hưởng đến đường hô hấp, gây ra các triệu chứng như ho, cảm, sốt và trong trường hợp nghiêm trọng là khó thở; Tuy nhiên, đôi khi nó cũng có thể gây viêm toàn thân, gây nhiễm trùng huyết, suy tim và rối loạn chức năng đa cơ quan.
Nhiễm SARS-CoV-2 đặc biệt nguy hiểm đối với những người trên 60 tuổi, đối với những người mắc bệnh mãn tính (ví dụ: tiểu đường, bệnh mạch vành) và những người đang điều trị bằng thuốc ức chế hệ thống miễn dịch (ví dụ: hóa trị liệu, thuốc ức chế miễn dịch).
Bài báo này nhằm mục đích phân tích cấu trúc, bộ gen và protein của SARS-CoV-2, đồng thời cung cấp thông tin cơ bản liên quan đến cơ chế bệnh sinh của vi rút.
Để biết thêm thông tin: SARS-CoV-2: Cách nhận biết các triệu chứng đầu tiên và việc cần làm , SARS-CoV-2 là một vi rút RNA sợi đơn dương tính với pericapsid (hoặc phong bì).
Pericapsid là một loại bao được đặt xung quanh capsid của một số loại virus; nó được tạo thành từ các phospholipid và glycoprotein.
SARS-CoV-2 sở hữu bộ gen gồm 29.881 bazơ nitơ, mã hóa cho 9.860 axit amin.
Bộ gen này được chia thành gen cho protein cấu trúc và gen cho protein không cấu trúc.
Các gen cấu trúc của protein mã hóa protein gai (viết tắt là S), protein pericapsid (viết tắt là E, từ bì), protein màng (viết tắt là M) và protein nucleocapsid (viết tắt là N).
Như tên cho thấy, các protein cấu trúc kết hợp với nhau để tạo thành cấu trúc của SARS-CoV-2.
Mặt khác, các gen cho các protein không cấu trúc mã hóa các protein, chẳng hạn như protease tương tự như 3-chymotrypsin, protease tương tự như papain hoặc RNA polymerase phụ thuộc RNA, có chức năng điều hòa và chỉ đạo các quá trình sao chép và tập hợp virus.
Dưới đây là mô tả về các protein cấu trúc riêng lẻ, tập trung vào protein S và các protein không cấu trúc.
Bạn có biết rằng ...
SARS-CoV-2 chia sẻ khoảng 82% bộ gen của nó với coronavirus SARS-CoV (gây bệnh SARS) và MERS-CoV (gây hội chứng hô hấp Trung Đông).
Để tìm hiểu thêm: Coronavirus: Chúng là gì? sự xuất hiện của một vương miện (do đó có thuật ngữ "Coronavirus").
Protein đột biến nặng 180-200 kDa (đọc là kiloDalton) và được tạo thành từ 1.273 axit amin.
Spike được tạo thành từ hai thành phần axit amin chính, được gọi là tiểu đơn vị S1 (14-685) và tiểu đơn vị S2 (686-1.273):
- Tiểu đơn vị S1 chứa trình tự axit amin được gọi là RBD (từ viết tắt tiếng Anh của "Receptor Ràng buộc Miền", tức là miền liên kết thụ thể), điều cần thiết để liên kết vi rút với các tế bào của vật chủ (tức là con người).
- Mặt khác, tiểu đơn vị S2 là vị trí của trình tự axit amin (peptit dung hợp, HR1, HR2, miền xuyên màng và miền tế bào chất), có chức năng cuối cùng là hỗ trợ sự dung hợp và sự xâm nhập của virut vào tế bào chủ.
Ở trạng thái ban đầu của nó (tức là khi vi rút không lây nhiễm cho bất kỳ ai), protein đột biến ở dạng tiền chất không hoạt động.Tuy nhiên, khi vi rút gặp một sinh vật tiềm năng bị lây nhiễm, nó ngay lập tức chuyển sang dạng hoạt động: các protease của tế bào đích sẽ kích hoạt quá trình kích hoạt (do đó, chính vật chủ sẽ kích hoạt nó!), Điều này "phá vỡ" tăng đột biến và hình thành các tiểu đơn vị S1 và S2.
Cách thức hoạt động của Protein Spike SARS-CoV-2
Hoạt động của protein mũi nhọn SARS-CoV-2 rất phức tạp; mục đích của bài viết được đề cập là đơn giản hóa hết mức có thể để người đọc có thể hiểu được.
Protein đột biến cần thiết để bắt đầu quá trình lây nhiễm vật chủ; nói cách khác, nó là vũ khí mà Novel Coronavirus sử dụng để gây ra sự lây nhiễm được gọi là COVID-19.
Quá trình lây nhiễm theo hướng tăng đột biến có thể được chia thành hai giai đoạn:
- Liên kết với ô chủ. Đây là giai đoạn vi rút tấn công và tự liên kết với các tế bào của sinh vật mà sau đó vi rút sẽ lây nhiễm.
- Sự hợp nhất của màng virut (về bản chất của virut) với màng của tế bào chủ. Đây là giai đoạn cho phép vi rút xâm nhập vào các tế bào của sinh vật bị tấn công và lây lan bộ gen của nó ở đó.
Liên kết với các tế bào chủ
Protein đột biến liên kết với tế bào chủ thông qua trình tự RBD của tiểu đơn vị S1.
Các nghiên cứu khoa học đã quan sát thấy rằng trình tự RBD liên kết với tế bào chủ bằng cách “tương tác với thụ thể ACE2 được đặt trên bề mặt màng sinh chất của chính tế bào.
ACE2 là một enzym và tương đồng với ACE, protein chịu trách nhiệm chuyển đổi angiotensin 1-9.
Ở người, ACE2 được tìm thấy chủ yếu trên bề mặt màng sinh chất của tế bào các cơ quan như phổi, ruột, tim và thận.
Khi tiểu đơn vị S1 được liên kết với ACE2, protein S bắt đầu thay đổi cấu trúc; sự kiện này có lợi cho giai đoạn dung hợp và sự xâm nhập của vi rút vào tế bào chủ.
Sự liên kết với ACE2 và sự thay đổi cấu trúc dẫn đến là hai khía cạnh cơ bản để thực hiện vắc-xin chống lại SARS-CoV-2 và để hiểu cơ chế của tính kháng nguyên và đáp ứng miễn dịch được thực hiện bởi vật chủ.
Tuy nhiên, có một vấn đề cần được xem xét: các đột biến trong tiểu đơn vị S1 và đặc biệt trong trình tự RBD, có thể thay đổi cách thức mà sự thay đổi cấu trúc hình thành phát triển; do đó, điều này có thể ảnh hưởng đến các đặc tính kháng nguyên và hiệu quả của vắc xin (tìm hiểu thêm về chủ đề này, chúng tôi khuyên bạn nên đọc bài viết dành riêng cho các biến thể của SARS-CoV-2).
Kết hợp tế bào máy chủ
Protein đột biến kết hợp vi rút với tế bào chủ thông qua trình tự axit amin của tiểu đơn vị S2.
Quá trình dung hợp vi rút diễn ra trên làn sóng thay đổi cấu trúc của protein S được tạo ra bởi liên kết giữa RBD và thụ thể ACE2 của vật chủ: sự thay đổi cấu trúc gai, trên thực tế, đưa màng vi rút gần hơn với màng sinh chất của tế bào chủ. , cho đến sự tương tác, sự hợp nhất giữa các màng và cuối cùng là sự kết hợp của vi rút lây nhiễm.
Khi bộ gen của virut nằm trong tế bào chủ, virut bắt đầu nhân lên và quá trình lây nhiễm có thể được coi là hoàn tất.
Để biết thêm thông tin: Đột biến protein Spike: Biến thể SARS-CoV-2 trưởng thành, với axit nucleic (DNA hoặc RNA) của nó được bao bọc trong một viên protein, được gọi là capsid.Các nghiên cứu về vấn đề này đã chỉ ra rằng protein E của SARS-CoV-2 là một viroporin, một khi ở trong tế bào chủ, sẽ khu trú trên màng của bộ máy Golgi và của lưới nội chất, để tạo điều kiện thuận lợi cho việc lắp ráp và giải phóng. của virion.
Viroporin là một protein virut hoạt động như một kênh màng trong tế bào của vật chủ.
Protein E của SARS-CoV-2 rất giống với SARS-CoV, trong khi nó có một số khác biệt so với MERS-CoV.
virus, được gọi là protease và được sản xuất sớm bởi virus; các protease này đảm nhận việc "cắt" các polyprotein ở những điểm chính xác, để tạo ra các protein không cấu trúc đơn lẻ.
Chiến lược polyprotein (từ đó tạo ra các protein nhỏ hơn) rất phổ biến ở các loại virus.
Điều thú vị là chỉ ra rằng, trước khi tiến hành cắt, các protein vẫn có trong các polyprotein không hoạt động, không có chức năng; chúng chỉ trở nên hoạt động sau khi có sự can thiệp của các protease và sự phân cắt của chúng đối với các chuỗi axit amin chính.
Chức năng chính của protein không cấu trúc SARS-CoV-2 là xử lý quá trình phiên mã và sao chép RNA của virus.
Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các protein này cũng tham gia vào quá trình sinh bệnh của virus.
Protease SARS-CoV-2
Hai protein không cấu trúc cơ bản cho SARS-CoV-2 chắc chắn là các protease xử lý "cắt" các polyprotein và tạo thành các protein hữu ích cho quá trình phiên mã và sao chép RNA của virus.
Những protease này được gọi là protease giống 3-chymotrypsin (viết tắt là 3CLpro) và protease giống papain (viết tắt là PLpro).
Xem xét rằng các protein mà chúng tạo ra sau đó phục vụ để lây nhiễm bệnh trong vật chủ, các protease được đề cập đại diện cho một mục tiêu dược lý thú vị.
RNA polymerase phụ thuộc RNA
RNA polymerase phụ thuộc RNA là protein không cấu trúc của SARS-CoV-2 cần thiết cho sự sao chép của bộ gen virus dành cho các virion mới.
Protein không cấu trúc này cũng sẽ đại diện cho một mục tiêu dược lý hấp dẫn.
của vật chủ và khai thác chúng để dịch bộ gen của chính nó thành ARN và tạo ra các protein cần thiết cho quá trình sao chép của cùng một vật liệu di truyền và để lắp ráp các virion mới.Dựa trên những điều trên, vai trò chủ chốt trong quá trình phiên mã và sao chép của ARN virut thuộc về các protein không cấu trúc.
Với sự phiên mã và sao chép của bộ gen virus, SARS-CoV-2 bắt đầu lây lan trong vật chủ, khởi đầu cho một bệnh truyền nhiễm thực sự.
Trong giai đoạn này, vi rút tác động lên cơ thể vật chủ với cả hoạt động tiêu diệt tế bào (tức là tiêu diệt tế bào) và với cơ chế qua trung gian miễn dịch.
Liên quan đến hoạt động tiêu diệt tế bào, bằng chứng cho thấy SARS-CoV-2 gây ra quá trình apoptosis (chết tế bào) và ly giải tế bào; đặc biệt hơn, nó đã xuất hiện rằng vi rút tạo ra hợp bào bên trong tế bào bị nhiễm và gây ra vỡ tế bào. " , sau khi nhân rộng.
Đối với các cơ chế qua trung gian miễn dịch, nghiên cứu đã chỉ ra rằng SARS-CoV-2 liên quan đến cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng (kháng thể và tế bào lympho T).
Tại sao SARS-CoV-2 lại dễ lây nhiễm hơn SARS Coronavirus?
SARS-CoV, coronavirus gây ra bệnh SARS, cũng xâm nhập vào các tế bào chủ bằng cách khai thác sự tương tác giữa RBD và thụ thể ACE2 có trên các tế bào của đường hô hấp.
Tuy nhiên, có một sự khác biệt quan trọng giữa kiểu liên kết này và kiểu được đặt bởi SARS-CoV-2: trình tự RBD của Coronavirus chịu trách nhiệm về COVID-19 có ái lực hơn nhiều với ACE2 và liên kết với nó hiệu quả hơn nhiều. , dẫn đến hiệu quả hơn nhiều trong quá trình xâm nhập của các tế bào vật chủ.
Các nghiên cứu khoa học về vấn đề này đã chỉ ra rằng sự khác biệt về tương tác được mô tả ở trên là do thành phần axit amin khác nhau giữa RBD của SARS-CoV và RBD của SARS-CoV-2; đặc biệt, có hai vùng axit amin có sự khác biệt quan trọng.
Sự khác biệt về mối quan hệ này giải thích một số khía cạnh:
- Lý do tại sao SARS-CoV-2 có R0 cao hơn SARS-CoV;
- Lý do là các loại thuốc và vắc-xin nhắm vào trình tự SARS-CoV RBD và có vẻ có hiệu quả lại không phù hợp để chống lại SARS-CoV-2.
R0 là gì?
Còn được gọi là "số sinh sản cơ bản", R0 đại diện cho số lần nhiễm trùng thứ cấp trung bình được tạo ra bởi mỗi cá thể bị nhiễm trong một quần thể nhạy cảm hoàn toàn (tức là không bao giờ tiếp xúc với mầm bệnh mới xuất hiện).
Thông số này đo lường khả năng lây truyền của một bệnh truyền nhiễm.
Các cytokine chống viêm phát sinh từ hoạt động của một số tế bào của hệ thống miễn dịch.
Trong điều kiện bình thường, chúng phục vụ để điều chỉnh phản ứng miễn dịch, viêm và tạo máu.
Hơn nữa, dữ liệu lâm sàng và các nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng việc sản xuất quá mức các cytokine gây viêm nhiễm khi nhiễm SARS-CoV-2 nặng có thể lây lan đến các cơ quan khác (ví dụ như tim), khiến chúng bị rối loạn chức năng và ảnh hưởng đến quá trình đông máu. quá trình, gây ra sự hình thành huyết khối.
Khi SARS-CoV-2 kích hoạt sản xuất quá mức rộng rãi các cytokine tiền viêm, các chuyên gia gọi hiện tượng này là "hội chứng bão cytokine".
-cos-e-malattia-nelluomo.jpg)
