Thành phần hoạt tính: Rituximab
MabThera 100 mg cô đặc cho dung dịch để tiêm truyền
Chèn gói Mabthera có sẵn cho các kích thước gói:- MabThera 100 mg cô đặc cho dung dịch để tiêm truyền
- MabThera 500 mg cô đặc cho dung dịch để tiêm truyền
- Dung dịch MabThera 1400 mg để tiêm dưới da
Chỉ định Tại sao Mabthera được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
MabThera là gì
MabThera chứa hoạt chất 'rituximab', một loại protein được gọi là 'kháng thể đơn dòng' liên kết với bề mặt của các tế bào bạch cầu cụ thể, được gọi là tế bào lympho B. Khi rituximab liên kết với bề mặt của các tế bào này, nó sẽ giết chết chúng.
MabThera được sử dụng để làm gì
MabThera có thể được sử dụng để điều trị nhiều tình trạng khác nhau ở người lớn. Bác sĩ có thể kê đơn MabThera để điều trị:
a) Ung thư hạch không Hodgkin
Ung thư hạch không Hodgkin là một bệnh của mô bạch huyết (một phần của hệ thống miễn dịch) liên quan đến tế bào lympho B, một loại tế bào bạch cầu đặc biệt.
MabThera có thể được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu (một mình) hoặc với các loại thuốc khác được gọi chung là 'hóa trị liệu'.
Ở những bệnh nhân được điều trị chứng tỏ có hiệu quả, MabThera có thể được sử dụng như một liệu pháp duy trì trong 2 năm sau khi hoàn thành đợt điều trị ban đầu.
b) Bệnh bạch cầu bạch huyết mãn tính
Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) là dạng bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở người lớn. CLL liên quan đến một tế bào lympho cụ thể, tế bào B, bắt nguồn từ tủy xương và trưởng thành trong các hạch bạch huyết. Bệnh nhân CLL có quá nhiều tế bào lympho bất thường, chúng trở thành tế bào tích tụ chủ yếu trong tủy xương và máu. Sự tăng sinh của các tế bào lympho B bất thường này là nguyên nhân gây ra các triệu chứng bạn có thể mắc phải. MabThera kết hợp với hóa trị sẽ phá hủy các tế bào này dần dần bị loại bỏ khỏi cơ thể bằng các quá trình sinh học.
c) Viêm khớp dạng thấp
MabThera được sử dụng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp dạng thấp là một bệnh ảnh hưởng đến khớp. Tế bào lympho B chịu trách nhiệm cho một số triệu chứng bạn có. MabThera được sử dụng để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp ở những người đã thử các loại thuốc khác nhưng đã ngừng hoạt động, không hoạt động đủ hoặc gây ra tác dụng phụ. MabThera thường được dùng với một loại thuốc khác có tên là methotrexate. MabThera làm chậm quá trình tổn thương khớp do viêm khớp dạng thấp gây ra và tăng khả năng thực hiện các hoạt động bình thường hàng ngày.
Phản ứng tốt nhất với MabThera đã được thấy ở những người có kết quả xét nghiệm máu dương tính với yếu tố dạng thấp (RF) và / hoặc peptide citrullinated chống chu kỳ (chống CCP). Cả hai xét nghiệm thường dương tính trong viêm khớp dạng thấp và giúp xác định chẩn đoán.
d) U hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể
MabThera được sử dụng để khởi phát sự thuyên giảm u hạt với viêm đa mạch (chính thức được gọi là bệnh Wegener) hoặc viêm đa vi thể, kết hợp với glucocorticoid. U hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể là hai dạng viêm mạch máu chủ yếu ảnh hưởng đến phổi và thận, mà còn có thể ảnh hưởng đến các cơ quan khác.Tế bào lympho B có liên quan đến nguyên nhân của những tình trạng này.
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Mabthera
Đừng dùng MabThera:
- nếu bạn bị dị ứng với rituximab, các protein khác tương tự như rituximab hoặc bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này (được liệt kê trong phần 6);
- nếu bạn hiện đang bị "nhiễm trùng đang hoạt động nghiêm trọng;
- nếu hệ thống miễn dịch của bạn yếu;
- nếu bạn bị suy tim nặng hoặc bệnh tim nặng không kiểm soát được và bị viêm khớp dạng thấp, u hạt với viêm đa tuyến hoặc viêm đa ống vi thể.
Đừng dùng MabThera nếu bất kỳ điều nào ở trên áp dụng cho bạn. Nếu bạn không chắc chắn, hãy nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn trước khi bạn được sử dụng MabThera.
Những lưu ý khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng thuốc Mabthera
Nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn trước khi bạn được sử dụng MabThera:
- nếu bạn đã từng bị nhiễm trùng viêm gan trước đây hoặc có thể bị nhiễm trùng bây giờ, vì trong một số ít trường hợp, MabThera có thể khiến viêm gan B tái hoạt động, trong một số trường hợp rất hiếm có thể gây tử vong. Những bệnh nhân có tiền sử nhiễm viêm gan B sẽ được bác sĩ theo dõi chặt chẽ xem có dấu hiệu nhiễm trùng này không;
- nếu bạn đã từng có vấn đề về tim (như đau thắt ngực, đánh trống ngực hoặc suy tim) hoặc có vấn đề về hô hấp.
Nếu bất kỳ điều nào ở trên áp dụng cho bạn (hoặc nếu bạn không chắc chắn), hãy nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn trước khi bạn được sử dụng MabThera.
Nếu bạn bị viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm theo viêm đa tuyến hoặc viêm đa tuyến vi thể, hãy nói chuyện với bác sĩ của bạn
- nếu bạn nghĩ rằng bạn bị nhiễm trùng, ngay cả khi nhẹ như cảm lạnh. Các tế bào bị ảnh hưởng bởi MabThera được sử dụng để chống lại nhiễm trùng và bạn cần phải đợi cho đến khi nhiễm trùng sạch sẽ trước khi dùng MabThera. Ngoài ra, hãy cho bác sĩ biết nếu bạn đã từng bị nhiễm trùng nhiều lần trước đây hoặc nếu bạn bị nhiễm trùng nặng;
- nếu bạn cho rằng mình cần tiêm chủng trước mắt, bao gồm cả tiêm chủng cần thiết để đi du lịch đến các quốc gia khác. Một số loại vắc-xin không nên tiêm cùng lúc với MabThera hoặc trong những tháng sau khi dùng MabThera. Bác sĩ sẽ xem xét liệu bạn có thể tiêm bất kỳ loại vắc xin nào trước khi dùng MabThera hay không.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn trước khi cho thuốc này nếu bạn hoặc con bạn dưới 18 tuổi, vì hiện tại không có nhiều thông tin về việc sử dụng MabThera ở trẻ em và thanh thiếu niên.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Mabthera
Hãy cho bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, bao gồm thuốc không kê đơn và thuốc thảo dược, vì MabThera có thể ảnh hưởng đến cách một số loại thuốc hoạt động và ngược lại.
Đặc biệt, hãy nói với bác sĩ của bạn:
- Nếu bạn đang dùng thuốc để điều trị tăng huyết áp. Bạn có thể được yêu cầu ngừng dùng những loại thuốc này trong 12 giờ trước khi dùng MabThera, vì một số người bị tụt huyết áp khi dùng MabThera;
- nếu bạn đã dùng các loại thuốc ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch trong quá khứ - chẳng hạn như hóa trị liệu hoặc thuốc ức chế miễn dịch.
Nếu bất kỳ điều nào ở trên áp dụng cho bạn (hoặc nếu bạn không chắc chắn), hãy nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn trước khi bạn được sử dụng MabThera.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai, cho con bú và sinh sản
Bạn nên cho bác sĩ hoặc y tá biết nếu bạn đang mang thai, nghi ngờ hoặc dự định có thai, vì MabThera có thể đi qua nhau thai và ảnh hưởng đến em bé.
Nếu có khả năng bạn có thể mang thai, bạn và đối tác của bạn sẽ cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị MabThera và trong vòng 12 tháng kể từ khi điều trị MabThera cuối cùng.
MabThera có thể đi vào sữa mẹ, vì vậy bạn không nên cho con bú trong khi điều trị bằng thuốc này, cũng như trong 12 tháng sau khi điều trị lần cuối với MabThera.
Lái xe và sử dụng máy móc
Người ta không biết liệu MabThera có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng các công cụ hoặc máy móc hay không.
Liều lượng và phương pháp sử dụng Cách sử dụng Mabthera: Liều lượng
Sự quản lý
MabThera sẽ được bác sĩ hoặc y tá có kinh nghiệm trong việc sử dụng phương pháp điều trị này cấp cho bạn, họ sẽ theo dõi bạn chặt chẽ trong quá trình sử dụng thuốc này để phát hiện bất kỳ tác dụng phụ nào.
MabThera sẽ luôn được truyền từng giọt vào tĩnh mạch (truyền tĩnh mạch).
Các loại thuốc được đưa ra trước mỗi lần truyền MabThera
Bạn sẽ được cung cấp các loại thuốc khác (tiền mê) trước khi truyền MabThera để tránh hoặc giảm sự xuất hiện của các tác dụng phụ có thể xảy ra.
Bao nhiêu và tần suất bạn sẽ nhận được liệu pháp
a) Nếu bạn đang được điều trị ung thư hạch không Hodgkin
- Nếu bạn chỉ được cung cấp MabThera
MabThera sẽ được cung cấp cho bạn mỗi tuần một lần trong 4 tuần. Có thể lặp lại các khóa điều trị với MabThera.
- Nếu bạn được dùng MabThera kết hợp với hóa trị liệu
Bạn sẽ nhận được MabThera cùng ngày bạn được hóa trị; việc quản lý của họ thường diễn ra 3 tuần một lần, tối đa là 8 lần
- Nếu bạn đáp ứng tốt với điều trị, MabThera có thể được sử dụng cho bạn như một liệu pháp duy trì mỗi 2 đến 3 tháng trong hai năm. Dựa trên phản ứng của bạn với thuốc, bác sĩ có thể thay đổi chế độ điều trị này.
b) Nếu bạn đang được điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Nếu bạn đang được điều trị bằng MabThera kết hợp với hóa trị liệu, bạn sẽ được truyền MabThera vào ngày 0 của chu kỳ 1, sau đó là ngày 1 của mỗi chu kỳ với tổng cộng 6 chu kỳ. Mỗi chu kỳ kéo dài 28 ngày. Hóa trị nên được thực hiện sau khi truyền MabThera. Bác sĩ sẽ quyết định xem bạn có nên nhận đồng thời liệu pháp hỗ trợ hay không.
c) Nếu bạn đang được điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp
Mỗi chu kỳ điều trị bao gồm hai lần truyền riêng biệt, được truyền cách nhau 2 tuần. Có thể lặp lại các khóa điều trị với MabThera. Dựa trên các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh, bác sĩ sẽ quyết định thời điểm cung cấp cho bạn các khóa học tiếp theo. Điều này có thể xảy ra trong vài tháng.
d) Nếu bạn đang được điều trị bệnh u hạt với viêm đa tuyến hoặc viêm đa tuyến vi thể
Điều trị bằng MabThera bao gồm bốn lần truyền riêng biệt được truyền cách nhau hàng tuần. Corticosteroid sẽ được tiêm trước khi bắt đầu điều trị bằng MabThera. Bạn có thể bắt đầu dùng corticosteroid đường uống bất cứ lúc nào để điều trị tình trạng của bạn.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Mabthera là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Hầu hết các tác dụng phụ là nhẹ hoặc trung bình, nhưng trong một số trường hợp, chúng có thể nghiêm trọng và cần điều trị. Hiếm khi, một số phản ứng này đã gây tử vong.
Phản ứng truyền dịch
Trong hoặc trong vòng 2 giờ đầu tiên sau lần truyền đầu tiên, bạn có thể bị sốt, ớn lạnh và run. Ít thường xuyên hơn, một số bệnh nhân có thể bị đau tại chỗ tiêm truyền, phồng rộp, ngứa da, khó chịu, mệt mỏi, nhức đầu, khó thở, sưng lưỡi hoặc cổ họng, kích ứng hoặc chảy nước mũi, nôn mửa, cảm thấy ấm hoặc nóng, đánh trống ngực, đau tim hoặc giảm về số lượng tiểu cầu. Nếu bạn bị bệnh tim hoặc đau thắt ngực, những phản ứng này có thể trở nên tồi tệ hơn. Nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào trong số những triệu chứng này, hãy báo cho người truyền dịch cho bạn ngay lập tức vì tốc độ truyền có thể cần phải chậm lại hoặc dừng lại. Có thể cần điều trị bổ sung, chẳng hạn như bằng thuốc kháng histamine hoặc paracetamol. hoặc được cải thiện, việc truyền dịch có thể được nối lại. Những phản ứng này ít xảy ra hơn sau lần truyền thứ hai. Bác sĩ của bạn có thể quyết định ngừng điều trị với MabThera nếu những phản ứng này nghiêm trọng.
Nhiễm trùng
Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ dấu hiệu nhiễm trùng nào, bao gồm:
- sốt, ho, đau họng, nóng rát khi đi tiểu, cảm thấy yếu hoặc nói chung là không khỏe;
- mất trí nhớ, suy nghĩ mông lung, đi lại khó khăn hoặc mất thị lực - những điều này có thể là do "nhiễm trùng nghiêm trọng" rất hiếm đã gây tử vong (bệnh não đa ổ tiến triển hoặc PML). Bạn có thể dễ bị nhiễm trùng hơn trong khi điều trị bằng MabThera.
- Đây thường là những cơn cảm lạnh, nhưng đã có trường hợp bị viêm phổi hoặc nhiễm trùng đường tiết niệu. Những điều kiện này được liệt kê trong "danh sách dưới" Các tác dụng không mong muốn khác "bên dưới.
Nếu bạn đang được điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp, bạn cũng sẽ tìm thấy thông tin này trong Thẻ cảnh báo bệnh nhân sẽ được bác sĩ cấp cho bạn. Điều quan trọng là bạn phải mang theo thẻ cảnh báo này và xuất trình cho người nhà hoặc bất kỳ ai khác chăm sóc cô ấy.
Phản ứng da
Rất hiếm khi xảy ra phản ứng da nghiêm trọng với phồng rộp, có thể đe dọa tính mạng. Các vết mẩn đỏ, thường kèm theo mụn nước, có thể xuất hiện trên da hoặc niêm mạc, chẳng hạn như bên trong miệng, vùng sinh dục hoặc vùng mí mắt và có thể bị sốt. Hãy cho bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào trong số này.
Các tác dụng phụ khác
a) Nếu bạn đang được điều trị ung thư hạch không Hodgkin hoặc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Các tác dụng phụ rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người):
- nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc vi rút, viêm phế quản
- số lượng tế bào bạch cầu thấp, có hoặc không sốt, hoặc tiểu cầu (tế bào máu)
- buồn nôn
- vùng hói trên da đầu, ớn lạnh, nhức đầu
- giảm hệ thống miễn dịch - do giảm lượng kháng thể nhất định được gọi là 'globulin miễn dịch' (IgG) trong máu giúp cơ thể tự bảo vệ khỏi nhiễm trùng.
Các tác dụng phụ thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người):
- nhiễm trùng máu (nhiễm trùng huyết), viêm phổi, zona, cảm lạnh, nhiễm trùng phế quản, nhiễm nấm, nhiễm trùng không rõ nguyên nhân, viêm xoang, viêm gan B
- số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu), số lượng tất cả các tế bào máu thấp
- phản ứng dị ứng (quá mẫn cảm)
- lượng đường trong máu cao, giảm cân, sưng phù mặt và cơ thể, lượng "enzyme" LDH "trong máu cao, lượng canxi trong máu thấp
- cảm giác bất thường trên da - chẳng hạn như tê, ngứa ran, ngứa ran, bỏng rát, cảm giác da căng, giảm xúc giác
- cảm giác bồn chồn, khó đi vào giấc ngủ
- đỏ rõ rệt trên mặt và các vùng da khác do sự giãn nở của các mạch máu
- chóng mặt hoặc lo lắng
- tăng tiết nước mắt, các vấn đề về ống dẫn nước mắt, viêm mắt (viêm kết mạc)
- ù tai liên tục, đau tai
- các vấn đề về tim - chẳng hạn như đau tim, nhịp tim không đều hoặc nhanh
- huyết áp cao hoặc thấp (giảm huyết áp đặc biệt khi đứng)
- co thắt các cơ trong đường thở gây thở khò khè (co thắt phế quản), viêm, kích ứng phổi, họng và xoang, khó thở, chảy nước mũi
- nôn mửa, tiêu chảy, đau dạ dày, kích ứng cổ họng và miệng hoặc loét, các vấn đề về nuốt, táo bón, khó tiêu
- rối loạn ăn uống: ăn không đủ dẫn đến giảm cân
- nổi mề đay, tăng tiết mồ hôi, đổ mồ hôi ban đêm
- các vấn đề về cơ - chẳng hạn như cứng cơ, đau khớp hoặc cơ, đau lưng và cổ
- tình trạng khó chịu chung, bồn chồn hoặc mệt mỏi, run rẩy, dấu hiệu của bệnh cúm
- Thất bại đa nhân.
Các tác dụng phụ không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người):
- các vấn đề về đông máu, giảm sản xuất hồng cầu và tăng phá hủy hồng cầu (thiếu máu tan máu và bất sản), sưng hoặc to các hạch bạch huyết
- tâm trạng thấp và mất hứng thú hoặc mất niềm vui khi thực hiện các hoạt động, căng thẳng
- các vấn đề liên quan đến vị giác - chẳng hạn như thay đổi cảm giác về mùi vị
- các vấn đề về tim - chẳng hạn như nhịp tim chậm hoặc đau ngực (đau thắt ngực)
- hen suyễn, lượng oxy không đủ đến các cơ quan của cơ thể
- đầy hơi của dạ dày.
Tác dụng phụ rất hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10.000 người):
- Sự gia tăng trong thời gian ngắn của một số loại kháng thể (immunoglobulin - IgM) trong máu, sự thay đổi hóa học trong máu do sự phân hủy của các tế bào ung thư đang chết
- tổn thương dây thần kinh tay chân, liệt mặt.
- suy tim
- viêm mạch máu, bao gồm cả những bệnh gây ra các triệu chứng về da
- suy hô hấp
- tổn thương thành ruột (thủng)
- các vấn đề về da nghiêm trọng như phồng rộp, có thể gây tử vong. Các vết mẩn đỏ, thường kèm theo mụn nước, có thể xuất hiện trên da hoặc niêm mạc, chẳng hạn như bên trong miệng, bộ phận sinh dục hoặc mí mắt, và có thể bị sốt.
- suy thận
- giảm thị lực nghiêm trọng.
Không được biết (tần suất mà những tác dụng phụ này xảy ra không được biết):
- giảm bạch cầu không tức thì
- giảm số lượng tiểu cầu ngay sau khi truyền - tình trạng có thể hồi phục, nhưng trong một số trường hợp hiếm gặp đe dọa tính mạng
- mất thính giác, mất các giác quan khác.
b) Nếu bạn đang được điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp
Các tác dụng phụ rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người):
- nhiễm trùng như viêm phổi (vi khuẩn)
- đau khi đi tiểu (nhiễm trùng đường tiết niệu)
- các phản ứng dị ứng có khả năng xảy ra trong quá trình truyền nhưng có thể xảy ra đến 24 giờ sau khi truyền
- thay đổi huyết áp, buồn nôn, phát ban, sốt, cảm giác ngứa, chảy nước mũi hoặc nghẹt mũi, hắt hơi, run rẩy, tim đập nhanh và mệt mỏi
- đau đầu
- thay đổi trong các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm theo yêu cầu của bác sĩ. Chúng bao gồm giảm số lượng một số protein cụ thể trong máu (globulin miễn dịch) giúp bảo vệ chống lại nhiễm trùng.
Các tác dụng phụ thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người):
- nhiễm trùng như viêm phế quản (viêm phế quản)
- cảm giác đau và đầy sau mũi, má và mắt (viêm xoang), đau bụng, nôn mửa và tiêu chảy, khó thở
- nhiễm nấm chân (nấm da chân)
- mức cholesterol trong máu cao
- cảm giác bất thường trên da, chẳng hạn như tê, ngứa ran, ngứa ran hoặc bỏng rát, đau thần kinh tọa, đau nửa đầu, chóng mặt
- rụng tóc
- Lo lắng trầm cảm
- khó tiêu, tiêu chảy, trào ngược axit, kích ứng và / hoặc loét cổ họng và miệng
- đau bụng, lưng, cơ và / hoặc khớp.
Các tác dụng phụ không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người):
- giữ nước dư thừa ở mặt và cơ thể
- viêm, kích ứng và / hoặc căng ở phổi, cổ họng, ho
- phản ứng da, bao gồm phát ban, ngứa, phát ban
- phản ứng dị ứng bao gồm thở khò khè hoặc khó thở, sưng mặt và lưỡi, suy sụp.
Tác dụng phụ rất hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10.000 người):
- Một phức hợp các triệu chứng xảy ra trong vòng vài tuần sau khi truyền MabThera bao gồm các phản ứng dạng dị ứng như phát ban, ngứa, đau khớp, sưng hạch bạch huyết và sốt
- phản ứng da nghiêm trọng với phồng rộp có thể đe dọa tính mạng. Các vết mẩn đỏ, thường đi kèm với mụn nước, có thể xuất hiện trên da hoặc niêm mạc, chẳng hạn như bên trong miệng, vùng sinh dục hoặc vùng mí mắt và có thể bị sốt.
Các tác dụng phụ hiếm khi được báo cáo khác khi điều trị bằng MabThera bao gồm giảm số lượng tế bào bạch cầu (bạch cầu trung tính) được sử dụng để chống nhiễm trùng. Một số bệnh nhiễm trùng có thể nghiêm trọng (vui lòng xem thông tin về Nhiễm trùng trong phần này).
c) Nếu bạn đang được điều trị bệnh u hạt với viêm đa tuyến hoặc viêm đa tuyến vi thể
Các tác dụng phụ rất phổ biến (có thể ảnh hưởng đến hơn 1/10 người):
- nhiễm trùng, chẳng hạn như nhiễm trùng phổi, nhiễm trùng đường tiết niệu (tiểu buốt), cảm lạnh và nhiễm trùng herpes
- các phản ứng dị ứng có khả năng xảy ra trong quá trình truyền nhưng có thể xảy ra đến 24 giờ sau khi truyền
- bệnh tiêu chảy
- ho hoặc khó thở
- chảy máu mũi
- tăng huyết áp
- đau ở khớp hoặc lưng
- co giật hoặc run cơ
- cảm thấy chóng mặt
- run (run, thường ở tay)
- rối loạn giấc ngủ (mất ngủ)
- sưng bàn tay và mắt cá chân.
Các tác dụng phụ thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10 người):
- khó tiêu
- táo bón
- phát ban trên da, bao gồm cả mụn trứng cá hoặc mụn bọc
- đỏ bừng hoặc đỏ da
- nghẹt mũi
- cứng cơ hoặc đau nhức cơ
- đau cơ hoặc bàn tay hoặc bàn chân
- số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu)
- số lượng tiểu cầu trong máu thấp làm tăng lượng kali trong máu
- thay đổi nhịp tim hoặc nhịp tim nhanh hơn bình thường.
Tác dụng phụ rất hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10.000 người):
- phản ứng da nghiêm trọng với phồng rộp có thể đe dọa tính mạng. Các vết mẩn đỏ, thường kèm theo mụn nước, có thể xuất hiện trên da hoặc niêm mạc, chẳng hạn như bên trong miệng, bộ phận sinh dục hoặc mí mắt, và có thể bị sốt.
- tái phát nhiễm trùng viêm gan B trước đó.
MabThera cũng có thể gây ra những thay đổi trong các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm theo yêu cầu của bác sĩ.
Nếu bạn đang dùng MabThera kết hợp với các loại thuốc khác, một số tác dụng phụ mà bạn gặp phải có thể do các loại thuốc khác.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn. Điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V. Các tác dụng phụ mà bạn có thể giúp đỡ cung cấp thêm thông tin về sự an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau ngày hết hạn được ghi trên hộp sau EXP. Hạn sử dụng là ngày cuối cùng của tháng.
Bảo quản trong tủ lạnh (2 ° C - 8 ° C). Giữ hộp đựng trong bao bì bên ngoài để tránh ánh sáng.
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Những gì MabThera chứa
- Chất hoạt tính trong MabThera là rituximab. Lọ chứa 100 mg rituximab (10 mg / ml).
- Các thành phần khác là natri citrat, polysorbate 80, natri clorua, natri hydroxit, axit clohydric và nước để tiêm.
MabThera trông như thế nào và nội dung của gói
MabThera là một dung dịch trong suốt và không màu, được cung cấp dưới dạng chất cô đặc để pha dung dịch tiêm truyền. Các lọ 10 ml có sẵn trong các gói 2 lọ.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
MABTHERA 100 MG TẬP TRUNG CHO GIẢI PHÁP CHO NHIỄM TRÙNG
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi ml chứa 10 mg rituximab.
Mỗi lọ chứa 100 mg rituximab.
Rituximab là một kháng thể đơn dòng của chuột / người được biến đổi gen bao gồm một globulin miễn dịch glycosyl hóa với các vùng hằng định IgG1 của người và các chuỗi vùng biến đổi chuỗi nhẹ và chuỗi nặng của chuột.
Kháng thể được tạo ra bằng cách sử dụng nuôi cấy huyền phù tế bào động vật có vú (buồng trứng Hamster Trung Quốc) và được tinh chế bằng sắc ký affine và trao đổi ion, bao gồm các quy trình loại bỏ và bất hoạt vi rút cụ thể.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Cô đặc cho dung dịch để tiêm truyền.
Chất lỏng trong và không màu.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
MabThera được chỉ định ở người lớn cho các chỉ định sau:
Ung thư hạch không Hodgkin (NHL)
MabThera được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư hạch thể nang giai đoạn III-IV chưa được điều trị trước đó kết hợp với hóa trị liệu.
Liệu pháp duy trì MabThera được chỉ định để điều trị bệnh nhân u lympho nang đáp ứng với liệu pháp cảm ứng.
Đơn trị liệu MabThera được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư hạch thể nang giai đoạn III-IV đang kháng thuốc hoặc đang trong đợt tái phát thứ hai hoặc tiếp theo sau khi hóa trị.
MabThera được chỉ định để điều trị bệnh nhân mắc bệnh ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B lan tỏa dương tính với CD20 kết hợp với hóa trị liệu CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone).
Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL)
MabThera kết hợp với hóa trị liệu được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính chưa được điều trị trước đó và tái phát / khó chữa. Chỉ có dữ liệu hạn chế về hiệu quả và tính an toàn cho những bệnh nhân đã được điều trị trước đó bằng kháng thể đơn dòng, bao gồm MabThera, hoặc cho những bệnh nhân khó điều trị trước đó với MabThera cộng với hóa trị.
Xem phần 5.1 để biết thêm thông tin.
Viêm khớp dạng thấp
MabThera kết hợp với methotrexate được chỉ định để điều trị viêm khớp dạng thấp hoạt động nặng ở bệnh nhân người lớn có biểu hiện "đáp ứng không đầy đủ hoặc" không dung nạp với các loại thuốc chống ung thư điều chỉnh bệnh khác (DMARD), bao gồm một hoặc nhiều chất ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF).
MabThera đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp khi được đánh giá bằng tia X và cải thiện chức năng thể chất khi dùng kết hợp với methotrexate.
U hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể
MabThera kết hợp với glucocorticoid được chỉ định để làm thuyên giảm bệnh ở bệnh nhân người lớn mắc bệnh u hạt với viêm đa tuyến (GPA) (Wegener) và viêm đa tuyến vi thể hoạt động nặng (MPA).
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
MabThera nên được quản lý dưới sự giám sát chặt chẽ của chuyên gia chăm sóc sức khỏe có kinh nghiệm và trong môi trường có sẵn thiết bị hồi sức tức thì (xem phần 4.4).
Nên dùng thuốc hạ sốt và thuốc kháng histamine, ví dụ như paracetamol và diphenhydramine trước mỗi lần dùng MabThera.
Ở những bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL), nên cân nhắc sử dụng glucocorticoid trước khi dùng MabThera kết hợp với hóa trị liệu có chứa glucocorticoid.
Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, nên chuẩn bị trước với methylprednisolone 100 mg tiêm tĩnh mạch 30 phút trước khi truyền MabThera để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng liên quan đến truyền (IRR).
Ở những bệnh nhân bị u hạt kèm theo viêm đa tuyến (Wegener) hoặc viêm đa ống vi thể, methylprednisolone tiêm tĩnh mạch với liều 1000 mg / ngày được khuyến cáo trong 1 đến 3 ngày trước khi truyền MabThera đầu tiên (liều methylprednisolone cuối cùng có thể được dùng trong cùng ngày như lần truyền đầu tiên của MabThera) Sau đó nên dùng prednisone đường uống với liều 1 mg / kg / ngày (không nên vượt quá 80 mg / ngày và giảm dần càng nhanh càng tốt tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng) trong thời gian và sau khi điều trị bằng MabThera.
Liều lượng
& EGRAVE; Điều quan trọng là phải kiểm tra nhãn thuốc để đảm bảo rằng chế phẩm thích hợp (tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) được sử dụng cho bệnh nhân theo đúng chỉ định.
Non-Hodgkin lymphoma
U lympho không Hodgkin dạng nang
Hiệp hội trị liệu
Liều khuyến cáo của MabThera kết hợp với hóa trị liệu để điều trị cảm ứng cho bệnh nhân ung thư hạch thể nang chưa được điều trị trước đó hoặc tái phát / khó chữa là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể mỗi chu kỳ, trong tối đa 8 chu kỳ.
MabThera nên được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ hóa trị, sau i.v. thành phần glucocorticoid của hóa trị liệu, nếu có.
Điều trị duy trì
• Ung thư hạch bạch huyết dạng nang chưa được điều trị trước đây
Liều khuyến cáo của MabThera được sử dụng để điều trị duy trì cho những bệnh nhân u lympho nang chưa được điều trị trước đó đã đáp ứng với điều trị khởi phát là: 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể hai tháng một lần (bắt đầu 2 tháng sau liều cuối cùng của liệu pháp cảm ứng) cho đến khi khỏi bệnh. tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.
• Ung thư hạch bạch huyết dạng nang tái phát / chịu lửa
Liều khuyến cáo của MabThera được sử dụng để điều trị duy trì cho bệnh nhân u lympho nang tái phát / kháng thuốc đã đáp ứng với điều trị cảm ứng là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể 3 tháng một lần (bắt đầu 3 tháng sau liều cuối cùng của liệu pháp cảm ứng) cho đến khi tiến triển của bệnh hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.
Đơn trị liệu
• Ung thư hạch bạch huyết dạng nang tái phát / chịu lửa
Liều khuyến cáo của đơn trị liệu MabThera được sử dụng để điều trị khởi phát cho bệnh nhân người lớn bị ung thư hạch dạng nang giai đoạn III-IV đang kháng thuốc hoặc đang trong đợt tái phát thứ hai hoặc tiếp theo sau khi hóa trị là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể, được sử dụng dưới dạng truyền dịch. mỗi tuần một lần trong bốn tuần.
Để điều trị dứt điểm với đơn trị liệu MabThera cho những bệnh nhân đã đáp ứng với điều trị trước đó với đơn trị liệu MabThera cho bệnh u lympho nang tái phát / chịu lửa, liều khuyến cáo là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể, được truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong bốn tuần. (Xem phần 5.1. ).
Khuếch tán ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B lớn
MabThera phải được sử dụng kết hợp với hóa trị liệu CHOP. Liều khuyến cáo là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể, được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ hóa trị trong 8 chu kỳ sau khi truyền tĩnh mạch thành phần glucocorticoid của CHOP. Tính an toàn và hiệu quả của MabThera kết hợp với các liệu pháp hóa học khác trong bệnh ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa vẫn chưa được xác định.
Điều chỉnh liều lượng trong quá trình điều trị
Không nên giảm liều MabThera. Khi tiêm MabThera kết hợp với hóa trị liệu, nên áp dụng giảm liều tiêu chuẩn cho các sản phẩm thuốc hóa trị.
Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Bệnh nhân CLL được khuyến cáo dự phòng bằng cách uống đủ nước và dùng bình tiểu bắt đầu 48 giờ trước khi bắt đầu điều trị để giảm nguy cơ mắc hội chứng ly giải khối u. prednisolone 100 mg tiêm tĩnh mạch ngay trước khi truyền MabThera để giảm tốc độ và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng truyền cấp tính và / hoặc hội chứng giải phóng cytokine.
Liều khuyến cáo của MabThera kết hợp với hóa trị liệu ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó và bệnh nhân tái phát / chịu lửa là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể được đưa ra vào ngày 0 của chu kỳ điều trị đầu tiên, tiếp theo là 500 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể được tiêm vào ngày 1 của mỗi lần tiếp theo chu kỳ trong tổng số 6 chu kỳ. Hóa trị nên được thực hiện sau khi truyền MabThera.
Viêm khớp dạng thấp
Bệnh nhân dùng MabThera nên được cấp thẻ cảnh báo bệnh nhân sau mỗi lần truyền.
Một liệu trình của MabThera bao gồm hai lần truyền tĩnh mạch mỗi lần 1000 mg. Liều khuyến cáo của MabThera là 1000 mg bằng cách truyền tĩnh mạch, tiếp theo là lần thứ hai 1000 mg truyền tĩnh mạch hai tuần sau đó.
Sự cần thiết phải điều trị thêm nên được đánh giá sau 24 tuần kể từ chu kỳ trước đó. Việc rút lui nên được thực hiện tại thời điểm đó nếu hoạt động bệnh còn sót lại vẫn còn, nếu không thì nên trì hoãn việc rút lui cho đến khi hoạt động bệnh còn sót lại xuất hiện trở lại.
Dữ liệu hiện có cho thấy rằng đáp ứng lâm sàng thường đạt được trong vòng 16 đến 24 tuần của một liệu trình điều trị ban đầu. Ở những bệnh nhân không thấy lợi ích điều trị trong khoảng thời gian này, nên cân nhắc cẩn thận xem có nên tiếp tục điều trị hay không.
U hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể
Bệnh nhân được điều trị bằng MabThera nên được cấp thẻ cảnh báo bệnh nhân sau mỗi lần truyền.
Liều khuyến cáo của MabThera để điều trị cảm ứng để thuyên giảm u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể là 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể, được truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong 4 tuần (tổng cộng 4 lần truyền).
Đối với bệnh nhân u hạt kèm theo viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể, trong và sau khi điều trị bằng MabThera, nên điều trị dự phòng viêm phổi. Pneumocystis jiroveci, (PCP), nếu thích hợp.
Quần thể đặc biệt
Dân số nhi khoa
Tính an toàn và hiệu quả của MabThera ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi vẫn chưa được xác định và không có sẵn dữ liệu.
Bệnh nhân cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi).
Phương pháp điều trị
Dung dịch MabThera đã chuẩn bị sẵn nên được sử dụng bằng cách truyền tĩnh mạch qua đường dây chuyên dụng. Nó không nên được dùng dưới dạng đẩy hoặc tiêm tĩnh mạch. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về sự khởi phát của hội chứng giải phóng cytokine (xem phần 4.4). Sau đó, bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin nên được đánh giá về sự hiện diện của hội chứng ly giải khối u bằng cách thực hiện các xét nghiệm thích hợp trong phòng thí nghiệm và sự hiện diện của thâm nhiễm phổi bằng chụp X-quang ngực. Ở tất cả các bệnh nhân, không nên tiếp tục truyền dịch cho đến khi giải quyết hoàn toàn các triệu chứng và bình thường hóa các giá trị xét nghiệm và chụp X-quang phổi. Chỉ khi đó mới có thể tiếp tục truyền với tốc độ ban đầu giảm một nửa so với tốc độ đã sử dụng trước đó. Nếu các phản ứng có hại nghiêm trọng tương tự xảy ra lần nữa, quyết định ngừng điều trị nên được cân nhắc cẩn thận trong từng trường hợp cụ thể.
Các phản ứng nhẹ hoặc trung bình liên quan đến truyền dịch (IRR) (xem phần 4.8) thường phản ứng với việc giảm tốc độ truyền. Khi các triệu chứng cải thiện, tốc độ truyền có thể tăng lên.
Lần truyền đầu tiên
Tốc độ truyền ban đầu được khuyến cáo là 50 mg / h; sau 30 phút đầu tiên, có thể tăng lên 50 mg / h sau mỗi 30 phút, tối đa là 400 mg / h.
Những lần truyền tiếp theo
Đối với tất cả các chỉ định
Các liều tiếp theo của MabThera có thể được dùng với tốc độ truyền ban đầu là 100 mg / h và tăng thêm 100 mg / h trong khoảng thời gian 30 phút, lên đến tối đa là 400 mg / h.
Chỉ dành cho bệnh viêm khớp dạng thấp
Chương trình thay thế để sử dụng nhanh hơn các lần truyền tiếp theo
Nếu với lần truyền đầu tiên hoặc lần truyền tiếp theo với liều 1000 mg MabThera theo lịch truyền chuẩn, bệnh nhân chưa gặp phản ứng nghiêm trọng liên quan đến việc truyền dịch, thì lần truyền thứ hai và các lần truyền tiếp theo có thể được truyền với tốc độ nhanh hơn, với cùng tốc độ . nồng độ của các dịch truyền trước đó (4 mg / ml cho thể tích 250 ml).
Bắt đầu truyền với tốc độ 250 mg / h trong 30 phút đầu và sau đó 600 mg / h trong 90 phút tiếp theo.
Không nên truyền dịch nhanh hơn cho những bệnh nhân có bệnh tim mạch nghiêm trọng về mặt lâm sàng, bao gồm loạn nhịp tim, hoặc những người đã bị phản ứng nghiêm trọng với việc truyền rituximab hoặc bất kỳ liệu pháp sinh học nào trước đây trong quá khứ.
04.3 Chống chỉ định
Chống chỉ định sử dụng cho bệnh u lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Quá mẫn cảm với hoạt chất, với protein của chuột hoặc với bất kỳ tá dược nào khác được liệt kê trong phần 6.1.
Nhiễm trùng nặng, đang hoạt động (xem phần 4.4).
Bệnh nhân trong tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng.
Chống chỉ định sử dụng trong bệnh viêm khớp dạng thấp, trong bệnh u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể
Quá mẫn cảm với hoạt chất, với protein của chuột hoặc với bất kỳ tá dược nào khác được liệt kê trong phần 6.1.
Nhiễm trùng nặng, đang hoạt động (xem phần 4.4).
Bệnh nhân trong tình trạng suy giảm miễn dịch nghiêm trọng.
Suy tim nặng (Hiệp hội Tim mạch New York hạng IV) hoặc bệnh tim nặng, không kiểm soát được (xem phần 4.4 về các rối loạn tim khác).
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Để cải thiện khả năng truy xuất nguồn gốc của các sản phẩm thuốc sinh học, tên sản phẩm MabThera nên được ghi rõ ràng trong hồ sơ bệnh nhân.
Bệnh não đa ổ tiến triển
Tất cả bệnh nhân được điều trị bằng MabThera đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể phải được cấp thẻ cảnh báo cho bệnh nhân sau mỗi lần truyền. Thẻ cảnh báo chứa thông tin an toàn quan trọng cho bệnh nhân về nguy cơ nhiễm trùng nặng tiềm ẩn, bao gồm bệnh não đa ổ tiến triển (PML).
Rất hiếm trường hợp tử vong do PML đã được báo cáo sau khi sử dụng MabThera. Bệnh nhân phải được theo dõi định kỳ để phát hiện bất kỳ triệu chứng thần kinh mới hoặc xấu đi hoặc các dấu hiệu gợi ý PML. Nếu nghi ngờ PML, các đợt điều trị tiếp theo nên được tạm ngừng cho đến khi chẩn đoán PML đã được loại trừ. Bác sĩ nên đánh giá bệnh nhân để xác định xem các triệu chứng có phải là dấu hiệu của rối loạn chức năng thần kinh hay không và nếu có thì những triệu chứng này có thể gợi ý đến PML hay không. Nên tìm tư vấn thần kinh nếu được chỉ định lâm sàng.
Nếu nghi ngờ, nên xem xét đánh giá thêm, bao gồm các xét nghiệm như MRI tốt hơn là có chất cản quang, xét nghiệm dịch não tủy (CSF) để đánh giá DNA của virus JC, và đánh giá thần kinh lặp lại.
Các bác sĩ nên đặc biệt cảnh giác với các triệu chứng gợi ý PML mà bệnh nhân có thể không nhận thấy (ví dụ, các triệu chứng nhận thức, thần kinh hoặc tâm thần). Bệnh nhân cũng nên thông báo cho bạn tình hoặc người chăm sóc của họ về việc điều trị, vì họ có thể nhận thấy các triệu chứng mà bệnh nhân không biết.
Nếu bệnh nhân phát triển PML, phải ngừng sử dụng MabThera vĩnh viễn.
Sau khi phục hồi hệ thống miễn dịch ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch với PML, sự ổn định hoặc cải thiện đã được ghi nhận. Người ta không biết liệu việc phát hiện sớm PML và ngừng điều trị MabThera có dẫn đến sự ổn định hoặc cải thiện tương tự hay không.
U lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Các phản ứng liên quan đến truyền dịch
MabThera có liên quan đến các phản ứng liên quan đến tiêm truyền, có khả năng liên quan đến việc giải phóng cytokine và / hoặc các chất trung gian hóa học khác. Hội chứng giải phóng cytokine có thể không phân biệt được về mặt lâm sàng với các phản ứng quá mẫn cấp tính.
Tập hợp các phản ứng này, bao gồm hội chứng giải phóng cytokine, hội chứng ly giải khối u, và các phản ứng phản vệ và quá mẫn, được mô tả dưới đây. Những phản ứng này không liên quan cụ thể đến đường dùng của MabThera và có thể được quan sát thấy với cả hai công thức.
Các phản ứng nghiêm trọng và tử vong liên quan đến truyền dịch MabThera đã được báo cáo trong quá trình sử dụng công thức tiêm tĩnh mạch MabThera sau khi tiếp thị, khởi phát trong vòng 30 phút đến 2 giờ sau khi bắt đầu truyền MabThera IV. Những phản ứng này được đặc trưng bởi các biến cố ở phổi và ở một số các trường hợp bao gồm ly giải khối u nhanh chóng và các triệu chứng của hội chứng ly giải khối u cũng như sốt, ớn lạnh, rùng mình, hạ huyết áp, mày đay, phù mạch và các triệu chứng khác (xem phần 4.8).
Hội chứng giải phóng cytokine nghiêm trọng được đặc trưng bởi khó thở nghiêm trọng, thường kèm theo co thắt phế quản và thiếu oxy, cũng như sốt, ớn lạnh, rùng mình, nổi mề đay và phù mạch. Hội chứng này có thể liên quan đến một số đặc điểm của hội chứng ly giải khối u như tăng acid uric máu, tăng kali huyết, hạ calci huyết, tăng phosphat máu, suy thận cấp, nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) tăng cao và có thể kết hợp với suy hô hấp cấp tính và tử vong. Suy hô hấp cấp có thể kèm theo các hiện tượng như thâm nhiễm mô kẽ phổi hoặc phù phổi, có thể nhìn thấy trên phim chụp X-quang phổi. Hội chứng này thường xảy ra trong vòng một đến hai giờ sau khi bắt đầu truyền lần đầu tiên. Bệnh nhân có tiền sử suy phổi hoặc thâm nhiễm khối u phổi có thể có nhiều nguy cơ bị kết cục xấu và cần được điều trị thận trọng hơn. Những bệnh nhân phát triển hội chứng giải phóng cytokine nặng nên ngừng truyền ngay lập tức (xem phần 4.2) và nên được điều trị triệu chứng tích cực. thâm nhiễm phổi được giải quyết hoặc loại trừ.
Việc điều trị thêm cho bệnh nhân sau khi giải quyết hoàn toàn các triệu chứng và dấu hiệu hiếm khi dẫn đến tái phát hội chứng giải phóng cytokine nghiêm trọng.
Bệnh nhân có gánh nặng khối u cao hoặc có số lượng tế bào tân sinh lưu hành cao (≥ 25 x 109 / L) như bệnh nhân CLL, những người có thể tăng nguy cơ mắc hội chứng giải phóng cytokine đặc biệt nghiêm trọng, nên được điều trị hết sức thận trọng. Những bệnh nhân này nên được theo dõi rất chặt chẽ trong suốt quá trình truyền đầu tiên. Ở những bệnh nhân như vậy, nên cân nhắc sử dụng tốc độ truyền giảm cho lần truyền đầu tiên hoặc chia liều trong hai ngày trong chu kỳ đầu tiên và mỗi chu kỳ tiếp theo nếu số lượng tế bào lympho vẫn> 25 x. 109 / l.
Các phản ứng có hại liên quan đến tiêm truyền các loại (bao gồm hội chứng phóng thích cytokine kèm theo hạ huyết áp và co thắt phế quản ở 10% bệnh nhân) đã được quan sát thấy ở 77% bệnh nhân được điều trị bằng MabThera (xem phần 4.8). của truyền MabThera và với việc sử dụng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine và đôi khi, oxy, nước muối tiêm tĩnh mạch hoặc thuốc giãn phế quản, và glucocorticoid nếu cần.
Phản ứng phản vệ và các phản ứng quá mẫn khác đã được báo cáo ở những bệnh nhân sau khi tiêm tĩnh mạch protein. Không giống như hội chứng giải phóng cytokine, phản ứng quá mẫn thường xảy ra trong vòng vài phút sau khi bắt đầu truyền. Trong trường hợp xảy ra phản ứng dị ứng trong quá trình sử dụng MabThera, các sản phẩm thuốc để điều trị phản ứng quá mẫn, ví dụ. epinephrine (adrenaline), thuốc kháng histamine và glucocorticoid nên có sẵn để sử dụng ngay. Các phản ứng do quá mẫn đã được báo cáo ít thường xuyên hơn các phản ứng do giải phóng cytokine.
Các phản ứng bổ sung được báo cáo trong một số trường hợp là nhồi máu cơ tim, rung nhĩ, phù phổi và giảm tiểu cầu hồi phục cấp tính. Hạ huyết áp có thể xảy ra trong khi dùng MabThera, do đó nên cân nhắc việc ngừng các sản phẩm thuốc hạ huyết áp 12 giờ trước khi truyền MabThera.
Rối loạn tim
Các trường hợp đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim, chẳng hạn như cuồng và rung nhĩ, suy tim và / hoặc nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera. Do đó những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim và / hoặc hóa trị liệu độc với tim cần được theo dõi cẩn thận.
Độc tính huyết học
Mặc dù MabThera không tự gây ức chế tủy, cần đặc biệt thận trọng khi xem xét điều trị cho bệnh nhân có bạch cầu trung tính tiểu cầu tự thân và các nhóm nguy cơ khác có thể bị suy giảm chức năng tủy xương mà không gây độc tủy.
Công thức máu toàn bộ bao gồm số lượng bạch cầu trung tính và số lượng tiểu cầu nên được thực hiện thường xuyên trong khi điều trị với MabThera.
Nhiễm trùng
Nhiễm trùng nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, có thể xảy ra trong khi điều trị với MabThera (xem phần 4.8).
MabThera không được dùng cho những bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng (ví dụ: bệnh lao, nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng cơ hội, xem phần 4.3).
Các bác sĩ nên thận trọng khi cân nhắc việc sử dụng MabThera ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc mãn tính hoặc với các tình trạng cơ bản có thể khiến bệnh nhân thêm nhiễm trùng nghiêm trọng (xem phần 4.8).
Các trường hợp viêm gan B tái hoạt đã được báo cáo ở các đối tượng dùng MabThera, bao gồm cả các báo cáo về viêm gan tối cấp với kết quả tử vong. Hầu hết những đối tượng này cũng được hóa trị liệu gây độc tế bào. Thông tin hạn chế từ một nghiên cứu ở bệnh nhân CLL tái phát / khó chữa cho thấy rằng việc điều trị bằng MabThera cũng có thể làm xấu đi kết quả của nhiễm trùng viêm gan B. Nguyên phát nên sàng lọc vi rút viêm gan B (HBV) ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng MabThera và ít nhất phải bao gồm xét nghiệm HBsAg và HBcAb. Sau đó, những xét nghiệm này có thể được bổ sung bằng các dấu hiệu thích hợp khác theo hướng dẫn của địa phương.Bệnh nhân bị nhiễm viêm gan B hoạt động không nên được điều trị bằng MabThera. Bệnh nhân có huyết thanh viêm gan B dương tính (cả HBsAg và HBcAb) nên được bác sĩ lâm sàng gan mật đánh giá trước khi bắt đầu điều trị và cần được theo dõi và theo dõi theo các tiêu chuẩn lâm sàng của địa phương để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt động.
Rất hiếm trường hợp mắc bệnh não đa ổ tiến triển (PML) đã được báo cáo trong quá trình sử dụng MabThera sau khi tiếp thị trong NHL và CLL (xem phần 4.8).
Chủng ngừa
Tính an toàn của việc chủng ngừa bằng vắc-xin vi-rút sống sau liệu pháp MabThera chưa được nghiên cứu cho bệnh nhân NHL và CLL và việc tiêm vắc-xin vi-rút sống không được khuyến khích. Bệnh nhân được điều trị bằng MabThera có thể được tiêm vắc-xin không vi-rút. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng với vi-rút không sống vắc-xin có thể bị giảm. Trong một nghiên cứu không ngẫu nhiên, bệnh nhân NHL cấp độ thấp tái phát được điều trị bằng MabThera đơn trị liệu khi so sánh với nhóm chứng tình nguyện khỏe mạnh không được điều trị có tỷ lệ đáp ứng với tiêm chủng kháng nguyên tăng cường uốn ván thấp hơn (16% so với 81%) và Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigens (4% so với 76% khi được đánh giá là tăng> 2 lần hiệu giá kháng thể). . các kháng thể trước khi điều trị chống lại một bảng kháng nguyên (Phế cầu khuẩn, cúm A, quai bị, rubella, thủy đậu) được duy trì ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng MabThera.
Phản ứng da
Các phản ứng da nghiêm trọng như hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson, một số có kết quả tử vong, đã được báo cáo (xem phần 4.8). Trong trường hợp xảy ra những sự kiện như vậy, nếu nghi ngờ mối quan hệ với MabThera, nên ngừng điều trị vĩnh viễn. Viêm khớp dạng thấp, u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể.
Dân số bị viêm khớp dạng thấp chưa từng sử dụng methotrexate (MTX)
Việc sử dụng MabThera không được khuyến cáo ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng MTX vì tỷ lệ lợi ích - nguy cơ chưa được thiết lập.
Các phản ứng liên quan đến truyền dịch
MabThera có liên quan đến các phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR), có thể liên quan đến việc giải phóng cytokine và / hoặc các chất trung gian hóa học khác. Việc dùng thuốc giảm đau / hạ sốt và thuốc kháng histamine nên luôn được sử dụng trước mỗi lần truyền MabThera Ở bệnh nhân với bệnh viêm khớp dạng thấp, nên dùng glucocorticoid trước mỗi lần truyền MabThera để giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của IRRs (xem phần 4.2 và 4.8).
Các trường hợp nghiêm trọng của IRR với kết quả tử vong đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp trong bối cảnh sau khi đưa thuốc ra thị trường.
Trong điều trị viêm khớp dạng thấp, hầu hết các phản ứng liên quan đến truyền dịch trong các thử nghiệm lâm sàng ở mức độ nhẹ đến trung bình. Các triệu chứng phổ biến nhất là phản ứng dị ứng như nhức đầu, ngứa, rát cổ họng, mẩn đỏ, phát ban, nổi mề đay, tăng huyết áp và sốt. Nhìn chung, tỷ lệ bệnh nhân gặp một số phản ứng truyền dịch sau lần truyền đầu tiên cao hơn so với sau lần truyền thứ hai trong bất kỳ chu kỳ điều trị nào. Tỷ lệ IRR giảm trong các liệu trình tiếp theo (xem phần 4.8). Các phản ứng được báo cáo thường có thể hồi phục khi giảm tốc độ truyền hoặc ngừng truyền MabThera và dùng thuốc hạ sốt, thuốc kháng histamine và thỉnh thoảng có thể cho thở oxy, nước muối truyền tĩnh mạch hoặc thuốc giãn phế quản và glucocorticoid, nếu cần. tình trạng bệnh và những người đã trải qua các phản ứng có hại trên tim phổi trước đó. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của IRRs và can thiệp cần thiết, tạm thời hoặc vĩnh viễn ngừng sử dụng MabThera. Trong hầu hết các trường hợp, có thể tiếp tục truyền dịch bằng cách giảm tốc độ xuống 50% (ví dụ từ 100 mg / h xuống 50 mg / h) khi các triệu chứng đã hoàn toàn giải quyết.
Thuốc để điều trị các phản ứng quá mẫn, ví dụ. epinephrine (adrenaline), thuốc kháng histamine và glucocorticoid, nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức, trong trường hợp phản ứng dị ứng trong quá trình sử dụng MabThera.
Không có dữ liệu về tính an toàn của MabThera ở bệnh nhân suy tim trung bình (NYHA độ III) hoặc bệnh tim nặng, không kiểm soát được. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera, các tình trạng thiếu máu cục bộ ở tim đã có từ trước, chẳng hạn như cơn đau thắt ngực, đã trở thành triệu chứng, như rung tâm nhĩ và rung. Do đó, ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim và những người đã từng trải qua Các phản ứng trước đó xảy ra các tác dụng phụ trên tim phổi, nguy cơ biến chứng tim mạch do phản ứng tiêm truyền nên được xem xét trước khi điều trị với MabThera và bệnh nhân phải được theo dõi chặt chẽ trong quá trình dùng. Truyền dịch MabThera.
IRRs đối với bệnh nhân u hạt có viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể tương tự như quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem phần 4.8).
Rối loạn tim
Các trường hợp đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim, chẳng hạn như cuồng và rung nhĩ, suy tim và / hoặc nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera. Do đó, những bệnh nhân có tiền sử bệnh tim cần được theo dõi chặt chẽ (xem phần “Các phản ứng liên quan đến truyền dịch” ở trên).
Nhiễm trùng
Dựa trên cơ chế hoạt động của MabThera và hiểu biết rằng tế bào B đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì các phản ứng miễn dịch bình thường, bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng cao hơn sau khi điều trị bằng MabThera (xem phần 5.1). Liệu pháp MabThera (xem phần 4.8) Không được dùng MabThera cho bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng (ví dụ: bệnh lao, nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng cơ hội, xem phần 4.3) hoặc bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng.
(ví dụ: trong đó giá trị CD4 hoặc CD8 rất thấp). Các bác sĩ nên thận trọng khi xem xét việc sử dụng MabThera ở những bệnh nhân có tiền sử nhiễm trùng tái phát hoặc mãn tính hoặc với các tình trạng tiềm ẩn có thể khiến bệnh nhân mắc thêm nhiễm trùng nghiêm trọng như hạ đường huyết (xem phần 4.8). Các globulin miễn dịch được xác định trước khi bắt đầu điều trị với MabThera.
Những bệnh nhân gặp phải các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng sau khi điều trị bằng MabThera nên được đánh giá kịp thời và điều trị đầy đủ. Trước khi bắt đầu một đợt điều trị tiếp theo với MabThera, bệnh nhân nên được đánh giá lại xem có nguy cơ nhiễm trùng nào không.
Rất hiếm trường hợp mắc bệnh não đa ổ tiến triển gây tử vong (PML) đã được báo cáo sau khi sử dụng MabThera để điều trị viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn bao gồm Lupus Erythematosus hệ thống (SLE) và viêm mạch máu.
Nhiễm viêm gan B
Các trường hợp viêm gan B tái hoạt, bao gồm cả những trường hợp tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm theo viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể đã dùng MabThera.
Tầm soát vi rút viêm gan B (HBV) nên được thực hiện ở tất cả bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị bằng MabThera và ít nhất nên bao gồm xét nghiệm HBsAg và HBcAb. Sau đó, các xét nghiệm này có thể được bổ sung bằng các dấu hiệu thích hợp khác theo hướng dẫn của địa phương. Bệnh nhân viêm gan hoạt động Nhiễm trùng B. Không nên điều trị bằng MabThera. Bệnh nhân có huyết thanh viêm gan B dương tính (cả HBsAg và HBcAb) nên được bác sĩ lâm sàng gan mật đánh giá và cần được theo dõi và theo dõi theo các tiêu chuẩn lâm sàng địa phương để ngăn ngừa viêm gan B tái hoạt.
Giảm bạch cầu trung tính khởi phát muộn
Đo bạch cầu trung tính trước mỗi đợt điều trị MabThera và đều đặn đến 6 tháng sau khi ngừng điều trị và trong trường hợp có dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhiễm trùng (xem phần 4.8).
Phản ứng da
Các phản ứng da nghiêm trọng như hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson, một số có kết quả tử vong, đã được báo cáo (xem phần 4.8). Trong trường hợp xảy ra những sự kiện như vậy, nếu nghi ngờ mối quan hệ với MabThera, nên ngừng điều trị vĩnh viễn.
Chủng ngừa
Bác sĩ nên xem xét tình trạng tiêm chủng của bệnh nhân và tuân theo các hướng dẫn tiêm chủng hiện hành trước khi điều trị bằng MabThera.
Tính an toàn của việc chủng ngừa bằng vắc-xin vi-rút sống sau liệu pháp MabThera chưa được nghiên cứu. Do đó, việc tiêm vắc-xin vi-rút sống không được khuyến cáo trong khi điều trị MabThera hoặc trong thời kỳ suy giảm tế bào B ngoại vi.
Bệnh nhân được điều trị bằng MabThera có thể được tiêm phòng virus không sống. Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng với vắc-xin vi-rút không sống có thể giảm xuống. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng MabThera và methotrexate có tỷ lệ đáp ứng tương tự như những bệnh nhân chỉ dùng methotrexate với kháng nguyên tăng cường uốn ván (39% so với 42%), giảm tỷ lệ đối với vắc xin polysaccharide phế cầu (43% so với 82% đến ít nhất 2 kiểu huyết thanh kháng thể chống phế cầu khuẩn) và kháng thể kháng nguyên sinh KLH (47% so với 93%), khi tiêm 6 tháng sau MabThera. Nếu cần chủng ngừa vi rút không sống trong khi điều trị bằng MabThera, những việc này phải được hoàn thành ít nhất 4 tuần trước khi bắt đầu liệu trình MabThera tiếp theo.
Trong "kinh nghiệm toàn cầu về các phương pháp điều trị lặp lại MabThera trong một năm ở" bối cảnh viêm khớp dạng thấp, tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có hiệu giá kháng thể dương tính chống lại S. pneumoniae, độc tố cúm, quai bị, rubella, thủy đậu và uốn ván nhìn chung tương đương với tỷ lệ ban đầu.
Sử dụng đồng thời / tuần tự các DMARD khác trong điều trị viêm khớp dạng thấp
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời MabThera và các liệu pháp điều trị chống tổn thương ngoài những liệu pháp được chỉ định trong chỉ định và điều trị viêm khớp dạng thấp.
Có rất ít dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá đầy đủ tính an toàn của việc sử dụng tuần tự sau MabThera của các DMARDs khác (bao gồm các chất ức chế TNF và sinh học khác) (xem phần 4.5). được sử dụng cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng MabThera trước đó; tuy nhiên, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu nhiễm trùng nếu các tác nhân sinh học và / hoặc DMARD được sử dụng sau khi điều trị bằng MabThera.
Neoplasms
Thuốc điều hòa miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ ung thư. Dựa trên kinh nghiệm hạn chế với MabThera ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (xem phần 4.8), dữ liệu hiện tại dường như không cho thấy tăng nguy cơ ác tính. Tuy nhiên, không thể loại trừ nguy cơ phát triển khối u rắn.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Hiện tại có dữ liệu hạn chế về các tương tác thuốc có thể xảy ra với MabThera.
Ở những bệnh nhân CLL, việc dùng đồng thời với MabThera dường như không ảnh hưởng đến dược động học của fludarabine hoặc cyclophosphamide. Ngoài ra, không có tác dụng rõ ràng của fludarabine và cyclophosphamide trên dược động học của MabThera.
Dùng đồng thời với methotrexate không ảnh hưởng đến dược động học của MabThera ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
Bệnh nhân đã phát triển các kháng thể chống chuột hoặc kháng chimeric (HAMA / HACA) có thể có phản ứng dị ứng hoặc quá mẫn khi được điều trị bằng các kháng thể đơn dòng chẩn đoán hoặc điều trị khác.
Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, 283 bệnh nhân sau đó đã được điều trị bằng DMARD sinh học sau MabThera. Ở những bệnh nhân này, tỷ lệ nhiễm trùng liên quan đến lâm sàng khi điều trị MabThera là 6,01 trên 100 bệnh nhân năm so với 4,97 trên 100 bệnh nhân năm sau khi điều trị bằng DMARD sinh học.
04.6 Mang thai và cho con bú
Tránh thai ở nam và nữ
Vì rituximab có thời gian lưu giữ lâu ở bệnh nhân suy giảm tế bào B, phụ nữ có khả năng sinh con nên sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi điều trị và lên đến 12 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp MabThera.
Thai kỳ
Các globulin miễn dịch IgG được biết là có thể vượt qua hàng rào nhau thai.
Mức độ tế bào B ở trẻ sơ sinh người sau khi mẹ tiếp xúc với MabThera chưa được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Không có dữ liệu đầy đủ và được kiểm soát tốt từ các nghiên cứu ở phụ nữ mang thai, tuy nhiên sự suy giảm tế bào B thoáng qua và giảm bạch cầu đã được báo cáo ở trẻ sinh ra từ mẹ tiếp xúc với MabThera trong thai kỳ. Các tác động tương tự cũng được quan sát thấy trong các nghiên cứu trên động vật (xem phần 5.3). Vì lý do này, không nên dùng MabThera cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích có thể mang lại cao hơn nguy cơ có thể xảy ra.
Cho con bú
Người ta chưa biết liệu rituximab có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, vì IgG của mẹ được bài tiết qua sữa mẹ và rituximab được phát hiện trong sữa của khỉ đang cho con bú, phụ nữ không nên cho con bú trong thời gian điều trị bằng MabThera và trong 12 tháng sau khi điều trị bằng MabThera.
Khả năng sinh sản
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có tác dụng có hại nào của rituximab đối với cơ quan sinh sản.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của MabThera đối với khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện, mặc dù hoạt tính dược lý và các phản ứng có hại được báo cáo cho đến nay cho thấy MabThera không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Có kinh nghiệm trong bệnh ung thư hạch không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Hồ sơ an toàn tổng thể của MabThera trong bệnh ung thư hạch không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính dựa trên dữ liệu từ các bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và giám sát sau tiếp thị. Những bệnh nhân này được điều trị bằng MabThera như đơn trị liệu (điều trị khởi phát hoặc điều trị duy trì sau khởi phát) hoặc kết hợp với hóa trị liệu.
Các phản ứng có hại của thuốc (ADR) được quan sát thấy thường xuyên nhất ở những bệnh nhân dùng MabThera là IRR xảy ra ở phần lớn bệnh nhân trong lần truyền đầu tiên. Tỷ lệ các triệu chứng liên quan đến truyền dịch giảm đáng kể với các lần truyền tiếp theo và dưới 1% sau tám liều MabThera.
Các biến cố nhiễm trùng (chủ yếu do vi khuẩn và virus) xảy ra ở khoảng 30-55% bệnh nhân NHL được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng và khoảng 30-50% bệnh nhân CLL được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng. Các phản ứng có hại của thuốc nghiêm trọng được báo cáo hoặc quan sát thấy thường xuyên nhất là:
• IRR (bao gồm hội chứng giải phóng cytokine và hội chứng ly giải khối u), xem phần 4.4.
• Nhiễm trùng, xem phần 4.4.
• Các biến cố tim mạch, xem phần 4.4.
Các ADR nghiêm trọng khác được báo cáo bao gồm tái kích hoạt viêm gan B và PML (xem phần 4.4).
Danh sách các phản ứng có hại ở dạng bảng
Tần suất của ADR được báo cáo với MabThera một mình hoặc kết hợp với hóa trị liệu được tóm tắt trong Bảng 1. Trong mỗi loại tần suất, các tác dụng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Tần suất được xác định là rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến ( ≥ 1/100 đến
Các ADR chỉ được xác định trong quá trình giám sát sau tiếp thị và tần suất không thể ước tính được sẽ được liệt kê dưới dạng "không được biết".
Bảng 1 ADR được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong quá trình giám sát sau tiếp thị ở bệnh nhân NHL và CLL được điều trị bằng MabThera dưới dạng đơn trị liệu / duy trì hoặc kết hợp với hóa trị liệu
Các thuật ngữ sau đây đã được báo cáo là các tác dụng phụ trong quá trình thử nghiệm lâm sàng; tuy nhiên, độc tính huyết học, nhiễm trùng bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường tiết niệu, rối loạn cảm giác, sốt nóng đã được báo cáo với tỷ lệ tương tự hoặc thấp hơn ở nhóm MabThera so với nhóm đối chứng.
Các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng của phản ứng liên quan đến truyền dịch đã được báo cáo ở hơn 50% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng và chủ yếu được quan sát thấy trong lần truyền đầu tiên, thường là trong hai giờ đầu tiên. Các triệu chứng này chủ yếu bao gồm sốt, ớn lạnh và cứng khớp. Các triệu chứng khác bao gồm đỏ bừng, phù mạch, co thắt phế quản, nôn, buồn nôn, mày đay / phát ban, mệt mỏi, đau đầu, kích ứng cổ họng, viêm mũi, ngứa, đau, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, hạ huyết áp, khó thở, khó tiêu, suy nhược và các triệu chứng của hội chứng ly giải khối u. Truyền nặng -các phản ứng liên quan (như co thắt phế quản, hạ huyết áp) xảy ra tới 12% trường hợp. Các phản ứng bổ sung được báo cáo trong một số trường hợp là nhồi máu cơ tim, rung nhĩ, phù phổi và giảm tiểu cầu hồi phục cấp tính. Đợt cấp của các bệnh tim đã có từ trước như cơn đau thắt ngực hoặc suy tim sung huyết hoặc bệnh tim nặng (suy tim, nhồi máu cơ tim, rung nhĩ), phù phổi, suy đa cơ quan, hội chứng ly giải khối u, hội chứng giải phóng cytokine, suy thận và hô hấp lỗi đã được báo cáo với tần suất thấp hơn hoặc không xác định. Tỷ lệ các triệu chứng liên quan đến truyền dịch giảm đáng kể với các lần truyền tiếp theo và là
Mô tả một loạt các phản ứng bất lợi
Nhiễm trùng
MabThera gây ra sự suy giảm tế bào B ở khoảng 70-80% bệnh nhân, nhưng sự kiện này có liên quan đến việc giảm lượng immunoglobulin trong huyết thanh chỉ ở một số ít bệnh nhân.
Nhiễm nấm Candida khu trú như herpes zoster đã được báo cáo với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở nhánh MabThera trong các thử nghiệm ngẫu nhiên. Nhiễm trùng nghiêm trọng đã được báo cáo ở khoảng 4% bệnh nhân được điều trị bằng MabThera đơn trị liệu. Tỷ lệ cao hơn của tất cả các trường hợp nhiễm trùng, bao gồm cả nhiễm trùng cấp độ 3 hoặc 4, đã được ghi nhận trong quá trình điều trị duy trì hai năm với MabThera khi so sánh với quan sát. Không có độc tính tích lũy về các trường hợp nhiễm trùng được báo cáo trong thời gian điều trị hai năm. Các trường hợp nhiễm virus nghiêm trọng khác, mới, tái hoạt hoặc trầm trọng hơn, đã được báo cáo trong quá trình điều trị với MabThera, một số trường hợp đã tử vong. là các bệnh nhiễm trùng do vi rút herpes (Cytomegalovirus, Varicella Zoster vi rút và Herpes Simplex), vi rút JC (bệnh não đa ổ tiến triển (PML)) và vi rút viêm gan C. Các trường hợp PML tử vong cũng đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và đã xảy ra ti sau khi bệnh tiến triển và lui bệnh. Các trường hợp viêm gan B tái hoạt đã được báo cáo, hầu hết xảy ra ở những bệnh nhân được dùng MabThera kết hợp với hóa trị độc tế bào. Ở những bệnh nhân CLL tái phát / khó chữa, tỷ lệ nhiễm viêm gan B cấp 3/4 (tái hoạt và nhiễm trùng nguyên phát) là 2% ở R-FC so với 0% ở FC. Sự tiến triển của sarcoma Kaposi đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân tiếp xúc với MabThera với Sarcoma Kaposi đã có từ trước Những trường hợp này xảy ra trong những chỉ định chưa được phê duyệt và phần lớn bệnh nhân là người nhiễm HIV.
Phản ứng có hại về huyết học
Trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng MabThera đơn trị liệu trong 4 tuần, các bất thường về huyết học xảy ra ở một số ít bệnh nhân và nói chung là nhẹ và có thể hồi phục. Giảm bạch cầu trung tính nặng (mức 3/4) được báo cáo ở 4,2% bệnh nhân, thiếu máu ở 1,1% và giảm tiểu cầu ở 1,7% bệnh nhân. Trong quá trình điều trị duy trì hai năm với MabThera, giảm bạch cầu (5% vs 2%, lớp 3/4) và giảm bạch cầu trung tính (10% vs 4%, lớp 3/4) được báo cáo với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn khi so sánh với quan sát. Tỷ lệ giảm tiểu cầu thấp (so với CHOP 79%, R-FC 23% vsHR 12%), giảm bạch cầu trung tính (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs HR 19% trong CLL không được điều trị trước đó), giảm tiểu cầu (R-FC 3% vs CF 1% trong CLL chưa được điều trị trước đó), thường được báo cáo với tần suất cao hơn khi so sánh với hóa trị liệu đơn thuần. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera và hóa trị liệu không liên quan đến tỷ lệ nhiễm trùng và nhiễm trùng cao hơn khi so sánh với những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu. với R-FC, giảm bạch cầu trung tính kéo dài (được định nghĩa là số lượng bạch cầu hạt trung tính dưới 1x109 / l giữa ngày 24 và ngày 42 sau liều cuối cùng) hoặc xảy ra với sự khởi phát muộn (được định nghĩa là số lượng bạch cầu hạt trung tính dưới 1x109 / l sau ngày 42 sau liều cuối cùng ở những bệnh nhân không bị giảm bạch cầu kéo dài trước đó hoặc đã hồi phục trước ngày thứ 42) sau khi điều trị bằng MabThera và CF.
Không có sự khác biệt về tỷ lệ thiếu máu đã được báo cáo. Một số trường hợp giảm bạch cầu muộn đã được báo cáo xảy ra hơn bốn tuần sau lần truyền MabThera cuối cùng. Trong nghiên cứu CLL đầu tay, bệnh nhân Binet giai đoạn C gặp nhiều tác dụng phụ ở nhánh R-FC hơn ở nhóm FC (R-FC 83% vs Nhân sự 71%). Trong nghiên cứu CLL tái phát / chịu lửa, giảm tiểu cầu độ 3/4 đã được báo cáo ở 11% bệnh nhân trong nhóm RFC so với 9% bệnh nhân trong nhóm CF.
Trong các nghiên cứu với MabThera ở bệnh nhân mắc chứng bệnh Waldestrom's macroglobulinemia, sự gia tăng thoáng qua nồng độ IgM huyết thanh đã được quan sát thấy sau khi bắt đầu điều trị, có thể kết hợp với tăng độ nhớt và các triệu chứng liên quan. Sự gia tăng thoáng qua IgM thường trở lại ít nhất là mức cơ bản trong vòng 4 tháng.
Phản ứng có hại cho tim mạch
Trong các thử nghiệm lâm sàng chỉ với MabThera, các phản ứng tim mạch đã được báo cáo ở 18,8% bệnh nhân bị hạ huyết áp và tăng huyết áp là những sự kiện được báo cáo thường xuyên nhất. Các trường hợp rối loạn nhịp tim cấp độ 3 hoặc 4 (bao gồm nhịp nhanh thất và trên thất) và cơn đau thắt ngực đã được báo cáo khi truyền dịch. Trong quá trình điều trị duy trì, tỷ lệ rối loạn tim cấp độ 3/4 là tương đương giữa các bệnh nhân được điều trị bằng MabThera và quan sát. Các biến cố tim là được báo cáo là các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (bao gồm rung nhĩ, nhồi máu cơ tim, suy thất trái, thiếu máu cục bộ cơ tim) ở 3% bệnh nhân được điều trị bằng MabThera so với loạn nhịp tim độ 3 và 4, đặc biệt là loạn nhịp trên thất như nhịp tim nhanh và cuồng / rung nhĩ, được cao hơn ở nhóm RCHOP (14 bệnh nhân, 6,9%) khi so với nhóm CHOP (3 bệnh nhân, 1,5%). Tất cả các rối loạn nhịp tim này xảy ra trong bối cảnh truyền MabThera hoặc có liên quan đến các bệnh lý dễ mắc như sốt, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim cấp hoặc bệnh hô hấp và tim mạch đã có từ trước. Không có sự khác biệt nào giữa nhóm R-CHOP và CHOP về mặt tỷ lệ mắc các biến cố tim cấp độ 3 và 4 khác, bao gồm suy tim, bệnh cơ tim và các biểu hiện của bệnh mạch vành. Trong CLL, tỷ lệ chung của các rối loạn tim cấp độ 3 hoặc 4 là thấp trong cả nghiên cứu đầu tay (4% R-FC, 3% FC) và nghiên cứu tái phát / chịu lửa (4% R-FC, 4% FC) .
Hệ hô hấp
Các trường hợp bệnh phổi kẽ, một số có kết quả tử vong, đã được báo cáo.
Bệnh lý thần kinh
Trong suốt thời gian điều trị (giai đoạn điều trị cảm ứng bao gồm R-CHOP trong tối đa tám chu kỳ) bốn bệnh nhân (2%) được điều trị bằng R-CHOP, tất cả đều có các yếu tố nguy cơ tim mạch, bị tai biến huyết khối mạch máu não trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỷ lệ các biến cố huyết khối tắc mạch khác, ngược lại, 3 bệnh nhân (1,5%) có các biến cố mạch máu não trong nhóm CHOP, tất cả đều xảy ra trong thời gian theo dõi. CLL, tỷ lệ chung của các rối loạn hệ thần kinh cấp 3 hoặc 4 là thấp trong cả nghiên cứu đầu tay (4% R-FC, 4% FC) và nghiên cứu tái phát / chịu lửa (3% R-FC, 3% FC) .
Các trường hợp hội chứng bệnh não hồi phục sau (PRES) / hội chứng bệnh não hồi phục sau (RPLS) đã được báo cáo. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật và thay đổi trạng thái tâm thần, có hoặc không kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES / RPLS, yêu cầu xác nhận với hình ảnh não. Các trường hợp được báo cáo có các yếu tố nguy cơ được công nhận đối với PRES / RPLS, bao gồm tình trạng bệnh đồng thời của bệnh nhân, tăng huyết áp, liệu pháp ức chế miễn dịch và / hoặc hóa trị.
Rối loạn tiêu hóa
Thủng đường tiêu hóa đã được quan sát thấy dẫn đến tử vong trong một số trường hợp ở bệnh nhân dùng MabThera để điều trị ung thư hạch không Hodgkin. Trong hầu hết các trường hợp này, MabThera được sử dụng cùng với hóa trị.
Mức IgG
Trong nghiên cứu lâm sàng đánh giá MabThera trong điều trị duy trì ở u lympho nang tái phát / chịu lửa, nồng độ IgG trung bình thấp hơn giới hạn dưới của bình thường (LLN) (
Một số ít trường hợp tự phát và y văn liên quan đến hạ đường huyết, trong một số trường hợp nghiêm trọng và cần điều trị thay thế globulin miễn dịch lâu dài, đã được quan sát thấy ở bệnh nhi được điều trị bằng MabThera. Hậu quả của việc suy giảm tế bào B lâu dài ở bệnh nhi chưa được biết rõ.
Rối loạn da và mô dưới da
Các trường hợp hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson, một số trường hợp dẫn đến tử vong, đã được báo cáo rất hiếm.
Dân số bệnh nhân - Đơn trị liệu MabThera
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi):
Tỷ lệ mắc tất cả các ADR cấp độ và cấp độ 3/4 là tương tự ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân trẻ tuổi (
Bệnh cồng kềnh
Có "tỷ lệ ADRs cấp 3/4 ở bệnh nhân mắc bệnh cồng kềnh cao hơn so với bệnh nhân không mắc bệnh cồng kềnh (25,6% vs 15,4%). Tỷ lệ mắc tất cả các ADR cấp lớp là tương tự nhau ở hai nhóm này.
Rút lui
Tỷ lệ bệnh nhân báo cáo ADR trong quá trình điều trị với các liệu trình tiếp theo của MabThera tương tự như tỷ lệ bệnh nhân báo cáo ADR trong lần tiếp xúc ban đầu (tất cả các ADR cấp độ và cấp độ 3/4).
Quần thể bệnh nhân - Liệu pháp kết hợp với MabThera
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Tỷ lệ các tác dụng phụ cấp 3/4 trong máu và hệ bạch huyết cao hơn ở bệnh nhân cao tuổi so với bệnh nhân trẻ tuổi (
Có kinh nghiệm trong bệnh viêm khớp dạng thấp
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Hồ sơ an toàn tổng thể của MabThera trong bệnh viêm khớp dạng thấp dựa trên dữ liệu từ những bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng và từ giám sát sau tiếp thị.
Hồ sơ an toàn của MabThera ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp vừa đến nặng được tóm tắt trong các phần dưới đây. Trong các nghiên cứu lâm sàng, hơn 3.100 bệnh nhân đã nhận được ít nhất một đợt điều trị và được theo dõi trong thời gian từ 6 tháng đến hơn 5 năm; Khoảng 2400 bệnh nhân được điều trị từ hai đợt trở lên với hơn 1000 bệnh nhân trải qua 5 đợt điều trị trở lên. Thông tin an toàn thu thập được từ kinh nghiệm đăng tiếp thị phản ánh hồ sơ phản ứng có hại dự kiến đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng đối với MabThera (xem phần 4.4).
Bệnh nhân được dùng 2 liều MabThera 1000 mg, cách nhau hai tuần, kết hợp với methotrexate (10-25 mg / tuần). Truyền MabThera được thực hiện sau khi truyền tĩnh mạch 100 mg methylprednisolone; bệnh nhân cũng được điều trị bằng prednisone đường uống trong 15 ngày.
Danh sách các phản ứng có hại ở dạng bảng
Các phản ứng có hại được liệt kê trong bảng 2. Tần suất được xác định là rất phổ biến (≥ 1/10), phổ biến (≥1 / 100 đến
Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được cho là do dùng MabThera là IRR. Tổng tỷ lệ mắc IRR trong các thử nghiệm lâm sàng là 23% với lần truyền đầu tiên và giảm khi truyền tiếp theo. IRRs nghiêm trọng là không phổ biến (0,5% bệnh nhân) và chủ yếu xảy ra trong chu kỳ ban đầu. Ngoài các phản ứng bất lợi được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng về bệnh viêm khớp dạng thấp được thực hiện với MabThera, bệnh não đa ổ tiến triển (PML) và phản ứng giống như bệnh huyết thanh đã được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi tiếp thị.
Bảng 2 Tóm tắt các phản ứng có hại của thuốc được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc trong quá trình giám sát sau tiếp thị xảy ra ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã dùng MabThera.
Chu kỳ lặp lại
Các đợt điều trị lặp đi lặp lại có liên quan đến một hồ sơ phản ứng có hại tương tự như được quan sát thấy sau lần tiếp xúc đầu tiên. Tỷ lệ tất cả các phản ứng có hại sau lần đầu tiên tiếp xúc với MabThera là cao nhất trong 6 tháng đầu tiên và giảm sau đó. Đây chủ yếu là trường hợp của IRRs (thường gặp nhất trong lần điều trị đầu tiên), đợt cấp của bệnh viêm khớp dạng thấp và nhiễm trùng; tất cả những điều này xảy ra thường xuyên hơn trong 6 tháng đầu điều trị.
Các phản ứng liên quan đến truyền dịch
Trong các nghiên cứu lâm sàng, các phản ứng có hại của thuốc (ADR) thường gặp nhất sau khi điều trị bằng MabThera là IRR (xem Bảng 2). Trong số 3189 bệnh nhân được điều trị bằng MabThera, 1135 (36%) có ít nhất một IRR với 733/3189 (23%) bệnh nhân gặp IRR sau lần truyền đầu tiên của điều trị MabThera đầu tiên. Tỷ lệ mắc IRR giảm khi truyền tiếp theo. Trong các thử nghiệm lâm sàng, ít hơn 1% (17/3189) bệnh nhân bị IRR nặng. Không có IRR cấp 4 của Tiêu chí Độc tính Chung (CTC) và không có trường hợp tử vong do IRR trong các thử nghiệm lâm sàng. Tỷ lệ các biến cố CTC độ 3 và IRRs dẫn đến ngừng điều trị giảm trong quá trình điều trị và hiếm gặp từ chu kỳ 3 trở đi. Tiền sử dụng glucocorticoid đường tĩnh mạch làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của IRR (xem phần 4.2 và 4.4).
Trong một nghiên cứu được thiết kế để đánh giá tính an toàn của việc "truyền MabThera nhanh hơn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp hoạt động từ trung bình đến nặng không bị IRR nặng trong hoặc trong vòng 24 giờ sau lần truyền đầu tiên được nghiên cứu, được phép trải qua 2 giờ truyền tĩnh mạch MabThera. Bệnh nhân có tiền sử phản ứng truyền dịch nghiêm trọng với liệu pháp sinh học điều trị viêm khớp dạng thấp không được nhận vào nghiên cứu. Tỷ lệ, loại và mức độ nghiêm trọng của IRR phù hợp với dữ liệu lịch sử. Không có IRR nghiêm trọng nào được quan sát thấy.
Mô tả một loạt các phản ứng bất lợi
Nhiễm trùng
Tỷ lệ nhiễm trùng chung là khoảng 94 trên 100 bệnh nhân năm trong nhóm MabThera. Các nhiễm trùng chủ yếu từ nhẹ đến trung bình và bao gồm chủ yếu là nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu. Họ cần dùng kháng sinh IV. đó là khoảng 4 trong số 100 năm bệnh nhân. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng không tăng đáng kể sau các liệu trình lặp lại với MabThera. Nhiễm trùng đường hô hấp dưới (bao gồm cả viêm phổi) đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng, với tỷ lệ tương tự ở nhóm MabThera so với nhóm MabThera. Các trường hợp bệnh não đa ổ tiến triển với kết cục tử vong đã được báo cáo sau khi sử dụng MabThera để điều trị các bệnh tự miễn dịch. Chúng bao gồm viêm khớp dạng thấp và các tình trạng tự miễn dịch ngoài chỉ định như lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và viêm mạch máu. Viêm gan B tái hoạt động đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị ung thư hạch không Hodgkin đã dùng MabThera kết hợp với hóa trị độc tế bào. (Xem Ung thư hạch không Hodgkin .) Các trường hợp nhiễm viêm gan B tái hoạt động cũng đã được báo cáo rất hiếm ở những bệnh nhân RA sử dụng MabThera (xem phần 4.4).
Phản ứng có hại cho tim mạch
Các phản ứng tim nghiêm trọng được quan sát thấy ở "tỷ lệ 1,3 trên 100 bệnh nhân năm ở những người được điều trị bằng MabThera và 1,3 trên 100 bệnh nhân năm ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng tim (tất cả hoặc nghiêm trọng) không tăng lên ở các chu kỳ khác nhau.
Sự kiện thần kinh
Các trường hợp hội chứng bệnh não hồi phục sau (PRES) / hội chứng bệnh não hồi phục sau (RPLS) đã được báo cáo. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật và tình trạng tâm thần thay đổi, có hoặc không kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES / RPLS yêu cầu xác nhận thông qua hình ảnh não. Các trường hợp được mô tả có các yếu tố nguy cơ đã biết đối với PRES / RPLS, bao gồm bệnh cơ bản của bệnh nhân, tăng huyết áp, liệu pháp ức chế miễn dịch và / hoặc hóa trị liệu.
Giảm bạch cầu trung tính
Các trường hợp giảm bạch cầu đã được quan sát sau khi điều trị bằng MabThera, hầu hết là thoáng qua và ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Giảm bạch cầu trung tính có thể xảy ra vài tháng sau khi dùng MabThera (xem phần 4.4).
Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, 0,94% (13/382) bệnh nhân được điều trị bằng MabThera và 0,27% (2/731) bệnh nhân được điều trị bằng giả dược bị giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng.
Các hiện tượng giảm bạch cầu trung tính, bao gồm giảm bạch cầu nặng và dai dẳng khởi phát muộn, một số trong số đó có liên quan đến nhiễm trùng gây tử vong, hiếm khi được báo cáo trong kinh nghiệm sau khi tiếp thị.
Rối loạn da và mô dưới da
Các trường hợp hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson, một số trường hợp dẫn đến tử vong, đã được báo cáo rất hiếm.
Các dị thường trong phòng thí nghiệm
Hạ đường huyết (IgG hoặc IgM dưới giới hạn bình thường) đã được quan sát thấy ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng MabThera. Không có sự gia tăng tỷ lệ nhiễm trùng nói chung hoặc nhiễm trùng nặng sau khi nồng độ IgG hoặc IgM thấp (xem phần 4.4).
Một số ít trường hợp tự phát và y văn liên quan đến hạ đường huyết, trong một số trường hợp nghiêm trọng và cần điều trị thay thế globulin miễn dịch lâu dài, đã được quan sát thấy ở bệnh nhi được điều trị bằng MabThera. Hậu quả của việc suy giảm tế bào B lâu dài ở bệnh nhi chưa được biết rõ.
Có kinh nghiệm về u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể
Trong một nghiên cứu lâm sàng về u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể, 99 bệnh nhân được điều trị bằng MabThera (375 mg / m2, mỗi tuần một lần trong 4 tuần) và glucocorticoid (xem phần 5.1).
Danh sách các phản ứng có hại ở dạng bảng
Các ADR được liệt kê trong Bảng 3 đại diện cho tất cả các tác dụng phụ xảy ra với tỷ lệ ≥ 5% trong nhóm MabThera.
Bảng 3. Các phản ứng có hại của thuốc xảy ra trong ≥ 5% bệnh nhân được dùng MabThera và với tần suất cao hơn so với nhóm so sánh trong nghiên cứu lâm sàng quan trọng kéo dài 6 tháng.
Lựa chọn các phản ứng có hại của thuốc
Các phản ứng liên quan đến truyền dịch
IRRs trong các nghiên cứu lâm sàng đề cập đến bệnh u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể được định nghĩa là bất kỳ tác dụng phụ nào xảy ra trong vòng 24 giờ sau khi tiêm truyền và được điều tra viên xem xét việc tiêm truyền có liên quan trong quần thể an toàn. 99 bệnh nhân đã được điều trị bằng MabThera và 12% trải qua ít nhất một IRR. Tất cả IRR đều là cấp 1 hoặc cấp 2 theo CTC. IRR phổ biến nhất bao gồm hội chứng giải phóng cytokine, nóng bừng, kích ứng cổ họng và run. MabThera được sử dụng kết hợp với glucocorticoid tiêm tĩnh mạch có thể làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của những biến cố này.
Nhiễm trùng
Trong 99 bệnh nhân được điều trị bằng MabThera, tỷ lệ nhiễm trùng chung là khoảng 237 trên 100 bệnh nhân-năm (KTC 95% 197-285) ở điểm cuối chính trong 6 tháng.Các bệnh nhiễm trùng chủ yếu từ nhẹ đến trung bình và bao gồm chủ yếu là nhiễm trùng đường hô hấp, herpes zoster và nhiễm trùng đường tiết niệu. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 25 trên 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nghiêm trọng được báo cáo thường xuyên nhất ở nhóm MabThera là viêm phổi với tần suất 4%.
Neoplasms
Tỷ lệ khối u ác tính ở bệnh nhân được điều trị bằng MabThera trong các nghiên cứu lâm sàng đề cập đến u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể là 2,00 trên 100 bệnh nhân-năm vào ngày kết thúc nghiên cứu chung (khi bệnh nhân cuối cùng hoàn thành giai đoạn theo dõi). Dựa trên tỷ lệ mắc bệnh chuẩn hóa, tỷ lệ khối u ác tính dường như tương tự như tỷ lệ được báo cáo trước đây ở bệnh nhân viêm mạch máu do ANCA.
Phản ứng có hại cho tim mạch
Biến cố tim xảy ra với tỷ lệ khoảng 273 trên 100 bệnh nhân năm (95% CI 149-470) ở điểm cuối chính của 6 tháng. Tỷ lệ biến cố tim nghiêm trọng là 2,2 trên 100 bệnh nhân-năm (95% CI 3-15) Tác dụng ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất là nhịp tim nhanh (4%) và rung nhĩ (3%) (xem phần 4.4).
Sự kiện thần kinh
Các trường hợp hội chứng bệnh não hồi phục sau (PRES) / hội chứng bệnh não hồi phục sau (RPLS) đã được báo cáo. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật và tình trạng tâm thần thay đổi, có hoặc không kèm theo tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES / RPLS yêu cầu xác nhận thông qua hình ảnh não. Các trường hợp được mô tả có các yếu tố nguy cơ đã biết đối với PRES / RPLS, bao gồm bệnh cơ bản của bệnh nhân, tăng huyết áp, liệu pháp ức chế miễn dịch và / hoặc hóa trị liệu.
Sự tái hoạt của viêm gan B
Một số ít trường hợp viêm gan B tái hoạt, một số có kết quả tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị u hạt kèm theo viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể được điều trị bằng MabThera trong môi trường hậu phẫu.
Hạ đường huyết
Hạ đường huyết (IgA, IgG hoặc IgM dưới giới hạn dưới của mức bình thường) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u hạt kèm theo viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể được điều trị bằng MabThera. Trong nghiên cứu kéo dài 6 tháng, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng tích cực ở nhóm MabThera, 27%, 58% và 51% bệnh nhân có mức globulin miễn dịch ban đầu bình thường có mức IgA thấp, IgG và IgM, tương ứng, so với 25%, 50% và 46% của nhóm cyclophosphamide. Không thấy tăng tỷ lệ nhiễm trùng tổng thể hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng ở những bệnh nhân có nồng độ IgA, IgG hoặc IgM thấp.
Giảm bạch cầu trung tính
Trong nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng tích cực, không tự ti về MabThera về u hạt có viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể, 24% bệnh nhân trong nhóm MabThera (một chu kỳ) và 23% bệnh nhân trong nhóm cyclophosphamide đã phát triển CTC mức độ 3 hoặc giảm bạch cầu trung tính cao hơn. Giảm bạch cầu trung tính không liên quan đến sự gia tăng các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera. Tác dụng của nhiều liệu trình MabThera trong việc phát triển chứng giảm bạch cầu ở bệnh nhân u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa ống vi thể chưa được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng.
Rối loạn da và mô dưới da:
Các đợt hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell) và hội chứng Stevens-Johnson, một số có kết quả tử vong, rất hiếm khi được báo cáo.
Báo cáo các phản ứng phụ nghi ngờ
Việc báo cáo các phản ứng có hại nghi ngờ xảy ra sau khi cho phép sản phẩm thuốc là rất quan trọng vì nó cho phép theo dõi liên tục cân bằng lợi ích / nguy cơ của sản phẩm đó.
04.9 Quá liều
Có ít kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trên người với liều cao hơn liều được phê duyệt cho công thức tiêm tĩnh mạch của MabThera. Liều tiêm tĩnh mạch cao nhất của MabThera được thử nghiệm trên người cho đến nay là 5000 mg (2250 mg / m2), được thử nghiệm trong một nghiên cứu tăng liều trong bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính. Không có thêm dấu hiệu an toàn nào được xác định.
Những bệnh nhân bị quá liều nên ngừng truyền ngay lập tức và được theo dõi chặt chẽ.
Năm trường hợp quá liều MabThera đã được báo cáo sau khi tiếp thị. Ba trong số những trường hợp này được báo cáo không có tác dụng phụ. Hai tác dụng ngoại ý đã được báo cáo là các triệu chứng giống cúm khi dùng rituximab liều 1,8 g và suy hô hấp tử vong khi dùng rituximab liều 2 g.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: thuốc chống ung thư, kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01X C02.
Rituximab liên kết đặc biệt với kháng nguyên xuyên màng CD20, một loại phosphoprotein không glycosyl hóa, được tìm thấy trên các tế bào tiền lympho B và tế bào lympho B. Trưởng thành.
CD20 được tìm thấy trong tế bào B bình thường và tân sinh, nhưng không có trên tế bào gốc tạo máu, tế bào pro-B, tế bào plasma bình thường hoặc các mô bình thường khác. Kháng nguyên không được nội hóa sau khi liên kết với kháng thể và không được phân tán khỏi bề mặt tế bào. CD20 không lưu hành trong máu như một kháng nguyên tự do và do đó không cạnh tranh với sự gắn kết với kháng thể. Miền Fab của rituximab liên kết với kháng nguyên CD20 trên tế bào lympho B. . và miền Fc có thể kích hoạt các chức năng tác động của hệ thống miễn dịch với mục đích gây ly giải tế bào B. Các cơ chế có thể có của ly giải tế bào qua trung gian tác động bao gồm độc tế bào phụ thuộc vào bổ thể (CDC) thông qua liên kết với C1q và độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC ) qua trung gian của một hoặc nhiều thụ thể Fcγ trên bề mặt của bạch cầu hạt, đại thực bào và tế bào NK. Sự liên kết của rituximab với kháng nguyên CD20 trên tế bào lympho B cũng đã được chứng minh là gây chết tế bào do quá trình apoptosis.
Số lượng tế bào B ngoại vi giảm xuống dưới mức bình thường sau khi sử dụng liều đầu tiên của MabThera. Ở những bệnh nhân được điều trị ung thư huyết học, quá trình phục hồi tế bào B được bắt đầu trong vòng 6 tháng sau khi điều trị và thường trở lại mức bình thường trong vòng 12 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp, mặc dù sự phục hồi có thể lâu hơn ở một số bệnh nhân (với thời gian hồi phục trung bình là 23 tháng sau khi bắt đầu điều trị trị liệu). Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, sự suy giảm ngay lập tức của các tế bào B máu ngoại vi được quan sát thấy sau hai lần truyền MabThera 1000 mg mỗi lần, cách nhau 14 ngày. Số lượng tế bào B ngoại vi bắt đầu tăng từ tuần 24 và các dấu hiệu phục hồi được thấy ở hầu hết bệnh nhân từ tuần 40, cả khi MabThera được dùng đơn trị liệu và khi dùng kết hợp với methotrexate. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị suy giảm tế bào B ngoại vi kéo dài trong 2 năm trở lên sau liều MabThera cuối cùng. Ở những bệnh nhân bị u hạt kèm theo viêm đa ống hoặc viêm đa ống vi thể, số lượng tế bào B trong máu ngoại vi giảm xuống còn 2 và duy trì ở mức này trong hầu hết bệnh nhân cho đến khi thời điểm 6 tháng. Hầu hết bệnh nhân (81%) có dấu hiệu phục hồi tế bào B với số lượng> 10 tế bào / μl trong vòng 12 tháng, đạt 87% bệnh nhân vào tháng 18.
Kinh nghiệm lâm sàng trong bệnh u lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Giải phẫu hạch bạch huyết
Đơn trị liệu
Điều trị ban đầu, hàng tuần cho 4 liều
Trong nghiên cứu quan trọng, 166 bệnh nhân bị tái phát hoặc tái phát NHL tế bào B dạng nang hoặc tế bào B cấp thấp tái phát đã nhận 375 mg / m2 MabThera dưới dạng truyền tĩnh mạch mỗi tuần một lần trong bốn tuần. Phần trăm phản hồi tổng thể (ORR) trong dân số được đánh giá theo "ý định xử lý phân tích (ITT) là 48% (KTC 95% 41% - 56%) với 6% câu trả lời hoàn toàn (CR) và 42% câu trả lời một phần (PR). Thời gian trung bình để dự báo tiến triển (TTP) cho những bệnh nhân đáp ứng là 13,0 tháng. Trong một phân tích phân nhóm, ORR cao hơn ở bệnh nhân IWF phân nhóm mô học B, C và D so với những bệnh nhân có phân nhóm mô học IWF A (58% so với 12%), ở những bệnh nhân có đường kính tổn thương lớn hơn 7 cm (53% so với 38%. ) và ở những bệnh nhân tái phát nhạy cảm với hóa chất so với những bệnh nhân tái phát kháng hóa chất (được định nghĩa là thời gian đáp ứng
ORR ở những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng ghép tủy tự thân (ABMT) là 78% so với 43% ở những bệnh nhân không được điều trị ABMT trước đó.Tuổi, giới tính, mức độ ung thư hạch, chẩn đoán ban đầu, có hoặc không có bệnh cồng kềnh, LDH bình thường hoặc tăng cao, sự hiện diện của bệnh ngoại triều không có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê (thử nghiệm chính xác của Fisher) đối với phản ứng với MabThera. Một mối tương quan có ý nghĩa thống kê đã được xác định giữa tỷ lệ đáp ứng và sự tham gia của tủy xương. 40% bệnh nhân có liên quan đến tủy xương đáp ứng so với 59% bệnh nhân không liên quan đến tủy xương (p = 0,0186). Phát hiện này không được hỗ trợ bởi cái gọi là phân tích "hồi quy logistic từng bước" trong đó các yếu tố sau được xác định là các yếu tố tiên lượng: loại mô học, độ dương tính bcl-2 ban đầu, kháng với hóa trị liệu cuối cùng và bệnh cồng kềnh.
Điều trị ban đầu, hàng tuần cho 8 liều
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, một nhánh, 37 bệnh nhân bị tái phát hoặc tái phát NHL tế bào B dạng nang hoặc dạng nang đã được tiêm MabThera 375 mg / m2 dưới dạng truyền tĩnh mạch hàng tuần cho tám liều. ORR là 57% (Khoảng tin cậy 95% (CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) với dự báo TTP trung bình cho những người trả lời là 19,4 tháng (khoảng 5,3 đến 38,9 tháng).
Điều trị ban đầu, bệnh cồng kềnh, hàng tuần tiêm 4 liều
Trong một nhóm dữ liệu từ 3 nghiên cứu, 39 bệnh nhân bị NHL tái phát hoặc tái phát hóa chất, bệnh cồng kềnh (tổn thương đơn lẻ có đường kính ≥ 10 cm), bệnh tế bào B cấp thấp hoặc dạng nang, được tiêm MabThera 375 mg / m2 dưới dạng truyền tĩnh mạch hàng tuần cho bốn người liều lượng. ORR là 36% (KTC 95% 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) với TTP trung bình cho bệnh nhân đáp ứng 9,6 tháng (khoảng 4,5 - 26,8 tháng).
Rút lui, mỗi tuần 4 liều
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, một nhánh, 58 bệnh nhân bị tái phát hoặc tái phát NHL tế bào B dạng nang hoặc tế bào B dạng nang, những người đã đạt được phản ứng lâm sàng khách quan với quá trình điều trị trước đó với MabThera đã được rút lui với 375 mg / m2 MabThera dưới dạng truyền tĩnh mạch hàng tuần cho bốn liều. Ba trong số những bệnh nhân này đã nhận được hai khóa học MabThera trước khi đăng ký và do đó đã nhận được khóa học thứ ba trong nghiên cứu. Hai bệnh nhân được rút lui hai lần trong nghiên cứu. Đối với 60 lần nhập viện trong nghiên cứu, ORR là 38% (95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) với dự báo TTP trung bình cho những bệnh nhân đáp ứng trong 17,8 tháng (khoảng 5,4-26,6) . Dữ liệu này tốt hơn so với TTP thu được sau khóa học đầu tiên của MabThera (12,4 tháng).
Điều trị ban đầu, kết hợp với hóa trị
Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 322 bệnh nhân ung thư hạch thể nang chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên vào hóa trị liệu CVP (cyclophosphamide 750 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 đến tối đa 2 mg vào ngày đầu tiên và prednisolone 40 mg / m2 / ngày vào các ngày 1-5) 3 tuần một lần trong 8 chu kỳ hoặc MabThera 375 mg / m2 kết hợp với CVP (R-CVP). MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ điều trị. Tổng số 321 bệnh nhân (162 R-CVP, 159 CVP) được điều trị và được phân tích về hiệu quả. Thời gian theo dõi trung bình của các bệnh nhân là 53 tháng. R-CVP mang lại lợi ích đáng kể so với CVP đối với tiêu chí chính, tức là thời gian điều trị thất bại (27 tháng so với 6,6 tháng, tr
Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỷ lệ sống thêm tổng thể cho thấy sự khác biệt đáng kể về mặt lâm sàng (p = 0,029, xét nghiệm log-rank được phân tầng theo trung tâm): tỷ lệ sống thêm 53 tháng là 80,9% đối với bệnh nhân ở nhóm R. CVP so với 71,1% đối với bệnh nhân trong nhóm CVP.
Kết quả từ ba thử nghiệm ngẫu nhiên khác sử dụng MabThera kết hợp với phác đồ hóa trị liệu không CVP (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) cũng cho thấy những cải thiện đáng kể về tỷ lệ đáp ứng, các thông số phụ thuộc thời gian và tỷ lệ sống thêm. Các kết quả quan trọng nhất từ cả bốn nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 4.
Bảng 4 Tóm tắt các phát hiện chính từ bốn thử nghiệm ngẫu nhiên pha III đánh giá lợi ích của MabThera với các phác đồ hóa trị khác nhau trong ung thư hạch thể nang.
EFS - Sự kiện tồn tại miễn phí
TTP - Thời gian tiến triển hoặc chết
PFS - Sống sót miễn phí theo tiến trình
TTF - Đã đến lúc điều trị thất bại
Tỷ lệ hệ điều hành - tỷ lệ sống sót tại thời điểm phân tích
Điều trị duy trì
Ung thư hạch bạch huyết dạng nang chưa được điều trị trước đây
Trong một nghiên cứu tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, giai đoạn III, 1193 bệnh nhân bị u lympho nang tiến triển chưa được điều trị trước đó đã được điều trị cảm ứng với R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) hoặc R-FCM (n = 44), dựa trên sự lựa chọn của điều tra viên. Tổng cộng có 1078 bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp cảm ứng, trong đó 1018 người được chọn ngẫu nhiên để duy trì MabThera (n = 505) hoặc quan sát (n = 513). Hai nhóm điều trị được cân bằng tốt về đặc điểm cơ bản và tình trạng bệnh. Điều trị duy trì với MabThera bao gồm một lần truyền MabThera với liều 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc kéo dài đến 2 năm.
Sau thời gian quan sát trung bình 25 tháng kể từ khi phân nhóm ngẫu nhiên, điều trị duy trì với MabThera đã tạo ra sự cải thiện có ý nghĩa thống kê và liên quan về mặt lâm sàng đối với tiêu chí sống còn không tiến triển (PFS) do điều tra viên đánh giá khi so sánh với quan sát ở những bệnh nhân bị u lympho nang không được điều trị trước đó (bảng 5).
Lợi ích đáng kể từ việc điều trị duy trì bằng MabThera cũng được quan sát thấy đối với các tiêu chí thứ phát là thời gian sống không có biến cố (EFS), thời gian điều trị chống ung thư hạch tiếp theo (TNLT), thời gian đến hóa trị liệu tiếp theo (TNCT) và tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) (bảng 5) . Kết quả của phân tích ban đầu được xác nhận với thời gian theo dõi dài hơn (thời gian quan sát trung bình: 48 tháng và 73 tháng) và kết quả cập nhật được thêm vào Bảng 5 để minh họa sự so sánh giữa thời gian theo dõi là 25, 48 và 73 tháng.
Bảng 5 Giai đoạn Bảo trì: Tóm tắt Kết quả Hiệu quả của MabThera vs. quan sát sau thời gian quan sát trung bình 73 tháng (so với kết quả của phân tích sơ cấp dựa trên thời gian quan sát trung bình là 25 tháng và phân tích cập nhật dựa trên thời gian quan sát trung bình là 48 tháng)
* Khi kết thúc bảo trì / quan sát; # p-giá trị từ kiểm tra chi-bình phương.
Các giá trị chính tương ứng với thời gian quan sát trung bình là 73 tháng, các giá trị in nghiêng trong ngoặc tương ứng với 48 tháng của thời gian quan sát trung bình và các giá trị trong ngoặc tương ứng với thời gian quan sát trung bình là 25 tháng (chính phân tích).
PFS: sống sót không tiến triển; EFS: sống sót không có biến cố; Hệ điều hành: tồn tại tổng thể; TNLT: thời gian đến đợt điều trị chống ung thư hạch tiếp theo; TNCT: thời gian điều trị hóa chất tiếp theo; ORR: tỷ lệ phản hồi tổng thể: NR: không thể truy cập tại thời điểm cắt lâm sàng; HOẶC: tỷ lệ chênh lệch.
Điều trị duy trì với MabThera mang lại lợi ích nhất quán ở tất cả các phân nhóm được thử nghiệm: giới tính (nam, nữ), tuổi (= 60 tuổi), điểm FLIPI (= 3), liệu pháp cảm ứng (R-CHOP, R-CVP hoặc R-FCM) và không phân biệt về chất lượng đáp ứng với liệu pháp cảm ứng (CR, CRu hoặc PR). Các phân tích thăm dò về lợi ích của điều trị duy trì cho thấy tác dụng ít rõ rệt hơn ở bệnh nhân cao tuổi (> 70 tuổi), tuy nhiên cỡ mẫu nhỏ.
U lympho nang tái phát / chịu lửa
Trong một nghiên cứu tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, giai đoạn III, 465 bệnh nhân bị ung thư hạch thể nang tái phát / kháng thuốc được chọn ngẫu nhiên trong giai đoạn đầu để điều trị cảm ứng với CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine và prednisolone; n = 231) o MabThera cộng với CHOP (R-CHOP, n = 234).Hai nhóm điều trị được cân bằng tốt về đặc điểm cơ bản và tình trạng bệnh. Tổng cộng 334 bệnh nhân đã thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần sau khi điều trị khởi phát được ngẫu nhiên chuyển sang giai đoạn thứ hai để điều trị duy trì MabThera (n = 167) hoặc theo dõi (n = 167). Điều trị duy trì với MabThera bao gồm một lần truyền MabThera với liều lượng 375 mg / m2 diện tích bề mặt cơ thể, dùng 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc kéo dài đến hai năm.
Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả bệnh nhân được chia ngẫu nhiên trong cả hai phần của nghiên cứu Sau thời gian quan sát trung bình 31 tháng đối với bệnh nhân được phân ngẫu nhiên trong giai đoạn cảm ứng, R-CHOP cải thiện đáng kể tiên lượng của bệnh nhân ung thư hạch tái phát / kháng thuốc khi so sánh với CHOP (xem bảng 6).
Bảng 6 Giai đoạn khởi phát: danh sách kết quả hiệu quả của CHOP so với R-CHOP (thời gian quan sát trung bình 31 tháng).
1) Ước tính đã được tính toán với rủi ro tương đối.
2) Phản ứng mới nhất của khối u do điều tra viên đánh giá. Thử nghiệm thống kê "chính" cho "phản hồi" là thử nghiệm xu hướng của CR so với PR so với không phản hồi (p
Viết tắt: NA, không có sẵn; ORR: phần trăm phản hồi toàn cầu; CR: câu trả lời đầy đủ; PR: phản hồi một phần.
Đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào giai đoạn duy trì của nghiên cứu, thời gian quan sát trung bình là 28 tháng kể từ khi ngẫu nhiên đến khi duy trì. Điều trị duy trì với MabThera dẫn đến cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và có ý nghĩa thống kê ở điểm cuối chính, PFS (thời gian từ ngẫu nhiên để duy trì đến khi tái phát, tiến triển của bệnh hoặc tử vong), khi so sánh với quan sát đơn thuần (p
Bảng 7 Giai đoạn duy trì: danh sách các kết quả về hiệu quả của MabThera liên quan đến quan sát (thời gian quan sát trung bình là 28 tháng).
NR: không đạt; a: Chỉ áp dụng cho những bệnh nhân đạt CR.
Lợi ích của điều trị duy trì MabThera đã được xác nhận trong tất cả các phân nhóm được phân tích bất kể phác đồ khởi phát (CHOP hoặc R-CHOP) hoặc chất lượng đáp ứng với điều trị khởi phát (CR hoặc PR) (bảng 7). Điều trị duy trì với MabThera đã kéo dài đáng kể thời gian trung bình của PFS ở những bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp khởi phát với CHOP (trung bình của PFS 37,5 tháng so với 11,6 tháng, p
Khuếch tán ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin tế bào B lớn
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, có tổng cộng 399 bệnh nhân lớn tuổi chưa được điều trị trước đó (từ 60 đến 80 tuổi) mắc bệnh u lympho tế bào B lớn lan tỏa đã nhận được các liệu trình hóa trị CHOP tiêu chuẩn (cyclophosphamide 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 đến tối đa 2 mg vào ngày 1, và prednisolone 40 mg / m2 / ngày cho vào ngày 1-5) mỗi 3 tuần trong tám chu kỳ, hoặc MabThera 375 mg / m2 kết hợp với CHOP (R -CHẶT).
MabThera được dùng vào ngày đầu tiên của chu kỳ điều trị.
Phân tích cuối cùng về dữ liệu hiệu quả bao gồm tất cả các bệnh nhân ngẫu nhiên (197 CHOP, 202 R-CHOP) và đưa ra thời gian theo dõi trung bình khoảng 31 tháng. Phân tích cuối cùng xác nhận rằng điều trị R-CHOP có liên quan đến sự cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng và có ý nghĩa thống kê trong thời gian sống sót không có biến cố (thông số hiệu quả chính; các biến cố là tử vong, tái phát hoặc tiến triển của ung thư hạch, hoặc chuyển sang một loại thuốc chống mới điều trị ung thư hạch) (p = 0,0001). Ước tính của Kaplan-Meier về thời gian sống sót trung bình không có biến cố là 35 tháng ở nhóm R-CHOP so với 13 tháng ở nhóm CHOP, giảm nguy cơ 41%. Sau 24 tháng, ước tính sống sót tổng thể là 68,2% ở nhóm R-CHOP so với 57,4% ở nhóm CHOP. Một phân tích tiếp theo về thời gian sống thêm tổng thể, được thực hiện ở thời gian theo dõi trung bình là 60 tháng, đã xác nhận lợi ích của điều trị R-CHOP so với CHOP (p = 0,0071), đại diện cho việc giảm 32% nguy cơ.
Việc phân tích tất cả các thông số phụ (tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không tiến triển, thời gian sống không bệnh, thời gian đáp ứng) đã xác minh hiệu quả của điều trị R-CHOP so với CHOP. Tỷ lệ phản hồi hoàn toàn sau 8 chu kỳ là 76,2% ở nhóm R-CHOP và 62,4% ở nhóm CHOP (p = 0,0028). Nguy cơ tiến triển của bệnh giảm 46% và nguy cơ tái phát 51%.
Ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân (giới tính, tuổi, IPI được điều chỉnh theo tuổi, giai đoạn Ann Arbor, ECOG, β2-microglobulin, LDH, albumin, các triệu chứng B, bệnh cồng kềnh, vị trí ngoại triều, liên quan đến tủy xương), tỷ lệ nguy cơ sống sót không có biến cố và tỷ lệ sống chung (RCHOP so với CHOP) lần lượt thấp hơn 0,83 và 0,95. R-CHOP có liên quan đến việc cải thiện tiên lượng ở cả bệnh nhân nguy cơ cao và nguy cơ thấp theo IPI điều chỉnh theo tuổi.
Dữ liệu phòng thí nghiệm lâm sàng
Không có phản ứng nào được quan sát từ 67 bệnh nhân trải qua thử nghiệm kháng thể của người với chuột (HAMA) Trong số 356 bệnh nhân trải qua thử nghiệm HACA, 1,1% (4 bệnh nhân) họ có kết quả dương tính.
Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
Trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 817 bệnh nhân CLL chưa được điều trị trước đó và 552 bệnh nhân CLL tái phát / khó chữa được chọn ngẫu nhiên để nhận hóa trị liệu CF (fludarabine 25 mg / m2, cyclophosphamide 250 mg / m2, ngày 1-3) mỗi 4 tuần trong 6 chu kỳ hoặc MabThera kết hợp với FC (R-FC). MabThera được dùng với liều lượng 375 mg / m2 trong chu kỳ đầu tiên, một ngày trước khi hóa trị, và với liều lượng 500 mg / m2 vào ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ điều trị tiếp theo. Bệnh nhân bị loại khỏi nghiên cứu CLL tái phát / kháng trị nếu trước đó họ đã được điều trị bằng kháng thể đơn dòng hoặc bị kháng trị (được định nghĩa là không đạt được sự thuyên giảm một phần trong ít nhất 6 tháng) với fludarabine hoặc bất kỳ chất tương tự nucleoside nào. Tổng số 810 bệnh nhân (403 R-FC, 407 FC) cho nghiên cứu đầu tay (Bảng 8a và Bảng 8b) và 552 bệnh nhân (276 R-FC, 276 FC) cho nghiên cứu tái phát / chịu lửa (Bảng 9), đã được phân tích về hiệu quả.
Trong nghiên cứu đầu tay, sau thời gian quan sát trung bình là 48,1 tháng, trung bình của PFS là 55 tháng ở nhóm R-FC và 33 tháng ở nhóm FC (tr
Phân tích tỷ lệ sống sót tổng thể cho thấy lợi ích đáng kể của việc điều trị RFC so với chỉ điều trị bằng hóa trị liệu CF (p = 0,0319, kiểm tra xếp hạng log) (bảng 8a). ) (bảng 8b).
Bảng 8a Điều trị đầu tay bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính Mô tả kết quả hiệu quả của MabThera plus CF vs. Riêng HR - thời gian quan sát trung bình 48,1 tháng.
Phần trăm phản hồi và phần trăm CR được phân tích theo bài kiểm tra chi-bình phương. NR: không đạt; n.a .: không
áp dụng.
*: Chỉ áp dụng cho những bệnh nhân có CR, nPR, PR.
**: Chỉ áp dụng cho bệnh nhân đạt CR.
Bảng 8b Điều trị đầu tay bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính Tỷ lệ nguy cơ sống sót không tiến triển theo giai đoạn Binet (ITT) - Thời gian quan sát trung bình 48,1 tháng
CI: Khoảng tin cậy.
Trong nghiên cứu tái phát / chịu lửa, thời gian sống thêm không tiến triển trung bình (tiêu chí chính) là 30,6 tháng ở nhóm R-FC và 20,6 tháng ở nhóm FC (p = 0,0002, kiểm tra xếp hạng log).
Lợi ích của PFS được quan sát thấy ở hầu hết các phân nhóm bệnh nhân được phân tích theo nguy cơ bệnh cơ bản. Một sự cải thiện nhẹ nhưng không đáng kể về tỷ lệ sống chung đã được báo cáo ở nhóm R-FC so với nhóm FC.
Bảng 9 Điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính tái phát / khó chữa - mô tả kết quả hiệu quả của MabThera plus HR so với HR đơn thuần (thời gian quan sát trung bình 25,3 tháng).
Phần trăm phản hồi và phần trăm CR được phân tích theo bài kiểm tra chi-bình phương.
*: chỉ áp dụng cho những bệnh nhân có CR, nPR, PR; NR = không đạt; n.a. = không áp dụng.
**: Chỉ áp dụng cho bệnh nhân đạt CR.
Ngoài ra, kết quả của các nghiên cứu hỗ trợ khác sử dụng MabThera kết hợp với các phác đồ hóa trị khác (bao gồm CHOP, FCM, PC, PCM, bentamustine và cladribine) để điều trị cho những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó và / hoặc tái phát với CLL / vật liệu chịu lửa, cho thấy "tỷ lệ phần trăm cao phản ứng toàn cầu với lợi ích tính theo tỷ lệ phần trăm của PFS, mặc dù có độc tính cao hơn một chút (đặc biệt là độc tính với tủy). Những nghiên cứu này ủng hộ việc sử dụng MabThera với bất kỳ hóa trị liệu nào.
Dữ liệu từ khoảng 180 bệnh nhân được điều trị trước với MabThera đã chứng minh lợi ích lâm sàng (bao gồm cả CR) và hỗ trợ việc điều trị lại với MabThera.
Dân số nhi khoa
Cơ quan Dược phẩm Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với MabThera trong tất cả các nhóm trẻ em bị ung thư hạch dạng nang và bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính. Xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em.
Kinh nghiệm lâm sàng trong bệnh viêm khớp dạng thấp
Hiệu quả và độ an toàn của MabThera trong việc làm giảm các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp ở những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với các chất ức chế TNF đã được chứng minh trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, có đối chứng (Nghiên cứu 1).
Nghiên cứu 1 đánh giá 517 bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều loại thuốc ức chế TNF. Những bệnh nhân đủ điều kiện bị "viêm khớp dạng thấp hoạt động, được chẩn đoán theo tiêu chí của American College of Rheumatology (ACR)." MabThera được sử dụng dưới dạng truyền 2 lần. cách nhau 15 ngày. Bệnh nhân được truyền tĩnh mạch 2 x 1000 mg MabThera hoặc giả dược kết hợp với MTX. Tất cả bệnh nhân được uống đồng thời 60 mg prednisolone vào ngày thứ 2-7 và 30 mg vào ngày thứ 8-14 sau lần truyền đầu tiên. Tiêu chí chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt được đáp ứng ACR20 ở tuần 24. Bệnh nhân được theo dõi sau 24 tuần cho các mục tiêu dài hạn, bao gồm đánh giá X quang ở tuần thứ 56 và 104. Trong giai đoạn này, "81% bệnh nhân từ nhóm giả dược ban đầu đã nhận MabThera từ tuần 24 đến tuần 56, như một phần của nghiên cứu mở rộng giao thức "nhãn mở".
Các nghiên cứu với MabThera ở bệnh nhân viêm khớp giai đoạn sớm (những bệnh nhân chưa được điều trị bằng methotrexate trước đây và những bệnh nhân không đáp ứng đủ với methotrexate nhưng chưa được điều trị bằng chất ức chế TNF-alpha) đã đạt được tiêu chí chính của họ. MabThera không được chỉ định cho những bệnh nhân này vì dữ liệu an toàn khi điều trị lâu dài với MabThera là không đủ, đặc biệt là về nguy cơ phát triển ung thư hoặc PML.
Kết quả hoạt động của bệnh
MabThera kết hợp với methotrexate làm tăng đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt được ít nhất 20% cải thiện đáp ứng ACR so với bệnh nhân được điều trị chỉ với methotrexate (bảng 10). Trong tất cả các nghiên cứu quan trọng, lợi ích điều trị là tương tự nhau ở những bệnh nhân không phân biệt tuổi tác, giới tính, diện tích bề mặt cơ thể, chủng tộc, số lần điều trị trước đó hoặc tình trạng bệnh.
Những cải thiện có ý nghĩa thống kê và lâm sàng cũng được quan sát thấy ở tất cả các thành phần riêng lẻ của phản ứng ACR (số lượng khớp bị đau và sưng, đánh giá tổng thể bệnh nhân và bác sĩ, chỉ số khuyết tật (HAQ), đánh giá đau và protein phản ứng C (mg / dl)).
Bảng 10 Kết quả đáp ứng lâm sàng tại nghiên cứu 1 điểm cuối chính (dân số ITT).
† Kết quả sau 24 tuần.
Sự khác biệt đáng kể so với giả dược + MTX al thời điểm chính: *** p ≤ 0,0001.
Bệnh nhân được điều trị bằng MabThera kết hợp với methotrexate có mức giảm DAS28 nhiều hơn đáng kể (Điểm Hoạt động của Bệnh) so với những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexate đơn thuần (bảng 9). Tương tự, trong tất cả các nghiên cứu, một phản hồi EULAR (Liên đoàn Châu Âu chống bệnh thấp khớp) tốt đến trung bình đạt được bởi nhiều bệnh nhân được điều trị bằng MabThera và methotrexate hơn đáng kể so với bệnh nhân được điều trị chỉ với methotrexate (Bảng 10).
Phản ứng phóng xạ
Tổn thương kết cấu khớp được xác định bằng X quang và được biểu thị bằng sự thay đổi trong tổng điểm sắc nét đã sửa đổi (mTSS) và các thành phần của nó, điểm xói mòn và điểm thu hẹp khe nối.
Trong Nghiên cứu 1, được thực hiện ở những đối tượng không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị bằng một hoặc nhiều thuốc đối kháng TNF được dùng MabThera kết hợp với methotrexate, bệnh nhân có tiến triển chụp X quang ở tuần thứ 56 ít hơn đáng kể so với những người ban đầu chỉ dùng methotrexate. Trong số những bệnh nhân được điều trị ban đầu chỉ với methotrexate, 81% nhận được MabThera như một liệu pháp cứu cánh từ tuần 16 đến 24, hoặc như một phần mở rộng của nghiên cứu, trước tuần 56. Ngoài ra, một tỷ lệ cao hơn những bệnh nhân đã nhận được "điều trị ban đầu với MabThera / MTX cho thấy không có sự tiến triển của tổn thương ăn mòn trong 56 tuần (bảng 11).
Bảng 11 Kết quả chụp X quang sau 1 năm (dân số mITT)
150 bệnh nhân ban đầu được chọn ngẫu nhiên trong Nghiên cứu 1 cho giả dược + MTX đã nhận được ít nhất một đợt RTX + MTX
trong một năm.
* P
Sự ức chế tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp cũng được quan sát thấy trong thời gian dài. và tỷ lệ bệnh nhân không có tiến triển tổn thương khớp cao hơn đáng kể sau 2 năm.
Chức năng thể chất và kết quả chất lượng cuộc sống
Giảm đáng kể chỉ số tàn tật (HAQ-DI) và suy nhược (FACIT-Mệt mỏi) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera so với những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexate một mình. Tỷ lệ bệnh nhân được điều trị bằng MabThera cho thấy sự khác biệt tối thiểu quan trọng về mặt lâm sàng (MCID) trong HAQ-DI (được định nghĩa là giảm tổng điểm cá nhân> 0,22) cũng lớn hơn tỷ lệ được thấy ở những bệnh nhân chỉ dùng methotrexate. (Bảng 12) .
Sự cải thiện đáng kể về sức khỏe về mặt chất lượng cuộc sống đã được chứng minh với sự cải thiện đáng kể cả về điểm số sức khỏe thể chất (PHS) và điểm số sức khỏe tâm thần (MHS) của SF-36. Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân cao hơn đáng kể. đạt được MCID cho những điểm này (Bảng 12).
Bảng 12 Kết quả chức năng thể chất và chất lượng cuộc sống ở tuần 24 trong Nghiên cứu 1.
† Kết quả ở tuần thứ 24.
Sự khác biệt đáng kể từ giả dược đến thời điểm chính: * p
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Hiệu quả ở bệnh nhân huyết thanh dương tính với tự kháng thể (RF và hoặc chống CCP)
Bệnh nhân huyết thanh dương tính với yếu tố dạng thấp (RF) và / hoặc Cyclic Peptide Citrullinate (chống CCP) được điều trị bằng MabThera kết hợp với methotrexate cho thấy đáp ứng tốt hơn so với bệnh nhân âm tính với cả hai.
Kết quả về hiệu quả ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera được phân tích dựa trên tình trạng tự kháng thể trước khi bắt đầu điều trị. Vào tuần thứ 24, những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với RF và / hoặc chống CCP lúc ban đầu có mức đáp ứng ACR20 và 50 cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân có huyết thanh âm tính (p = 0,0312 và p = 0,0096) (bảng 13). Các kết quả này được lặp lại ở tuần 48, khi huyết thanh huyết thanh tự kháng thể làm tăng đáng kể khả năng đạt được ACR70. Ở tuần 48, bệnh nhân huyết thanh dương tính có khả năng đạt được đáp ứng ACR cao hơn 2-3 lần so với bệnh nhân huyết thanh dương tính cũng có mức giảm DAS28 nhiều hơn đáng kể. -ESR hơn bệnh nhân âm tính.
Bảng 13 Tóm tắt hiệu quả dựa trên tình trạng tự kháng thể tại thời điểm ban đầu.
Các mức đáng kể được xác định là * P
Hiệu quả lâu dài với các đợt điều trị lặp lại
Điều trị bằng MabThera kết hợp với methotrexate trong nhiều chu kỳ dẫn đến cải thiện đáng kể các dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng của bệnh viêm khớp dạng thấp, như được chỉ ra bởi các đáp ứng ACR, DAS28-VES và EULAR thể hiện rõ ràng trong tất cả các quần thể được nghiên cứu. Chúng đã được quan sát thấy. Những cải thiện đáng kể trong chức năng thể chất theo chỉ số HAQ-DI và tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đạt được MCID cho HAQ-DI.
Kết quả từ phòng thí nghiệm lâm sàng
Trong các nghiên cứu lâm sàng, tổng số 392 trong số 3095 (12,7%) bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có kết quả xét nghiệm dương tính với HACA sau khi điều trị bằng MabThera. Ở hầu hết bệnh nhân, sự khởi phát của HACA không liên quan đến tình trạng xấu đi trên lâm sàng hoặc tăng nguy cơ phản ứng với những lần truyền tiếp theo.
Dân số nhi khoa
Cơ quan Thuốc Châu Âu đã từ bỏ nghĩa vụ gửi kết quả nghiên cứu với MabThera trong tất cả các nhóm bệnh nhi trong bệnh viêm khớp tự miễn. Xem phần 4.2 để biết thông tin về việc sử dụng cho trẻ em.
Kinh nghiệm lâm sàng về u hạt với viêm đa tuyến (Wegener) và viêm đa tuyến vi thể Tổng số 197 bệnh nhân từ 15 tuổi trở lên bị viêm đa tuyến hoạt động và nặng kèm theo viêm đa tuyến (75%) và viêm đa tuyến vi thể (24%) đã được ghi danh và điều trị tại bệnh viện đa trung tâm, nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh tích cực, không mặc cảm.
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 để nhận cyclophosphamide uống hàng ngày (2 mg / kg / ngày) trong 3-6 tháng hoặc MabThera (375 mg / m2) mỗi tuần một lần trong 4 tuần. Tất cả bệnh nhân trong nhánh cyclophosphamide được điều trị duy trì bằng azathioprine trong thời gian theo dõi. Bệnh nhân ở cả hai nhóm được tiêm tĩnh mạch 1000 mg methylprednisolone bolus (hoặc glucocorticoid liều tương đương khác) mỗi ngày trong 1 đến 3 ngày, tiếp theo là prednisone đường uống (1 mg / kg / ngày, không quá 80 mg / ngày). Việc giảm Prednisone đã được hoàn thành trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị nghiên cứu. Phương pháp kết thúc chính là đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn sau 6 tháng được định nghĩa là Hoạt động viêm mạch ở Birmingham đối với bệnh u hạt của Wegener (BVAS / WG) bằng 0 và không điều trị bằng glucocorticoid. Biên lợi nhuận không thua kém mặc định cho sự khác biệt giữa các phương pháp điều trị là 20%. Nghiên cứu cho thấy sự không thua kém của MabThera so với cyclophosphamide để thuyên giảm hoàn toàn (CR) sau 6 tháng (bảng 14). Hiệu quả được quan sát cho cả bệnh nhân mới được chẩn đoán và bệnh nhân bị bệnh tái phát (bảng 15).
Bảng 14 Tỷ lệ bệnh nhân khỏi bệnh hoàn toàn sau 6 tháng (Dân số có ý định điều trị *).
Bảng 15 Bệnh thuyên giảm hoàn toàn sau 6 tháng theo tình trạng bệnh.
Phân bổ trường hợp xấu nhất được áp dụng cho những bệnh nhân thiếu dữ liệu.
Hoàn toàn thuyên giảm khi 12 và 18 tháng
Trong nhóm MabThera, 48% bệnh nhân đạt CR sau 12 tháng và 39% bệnh nhân đạt CR sau 18 tháng. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng cyclophosphamide (tiếp theo là azathioprine để duy trì bệnh thuyên giảm hoàn toàn), 39% bệnh nhân đạt CR sau 12 tháng và 33% bệnh nhân đạt CR sau 18 tháng. Từ tháng 12 đến tháng 18, 8 trường hợp tái phát được quan sát thấy ở nhóm MabThera so với 4 ở nhóm cyclophosphamide.
Khóa tu với MabThera
Dựa trên phán đoán của điều tra viên, 15 bệnh nhân đã nhận được liệu trình thứ hai của liệu pháp MabThera để điều trị tái phát hoạt động của bệnh xảy ra trong khoảng thời gian từ 6 đến 18 tháng sau liệu trình đầu tiên của MabThera. Dữ liệu hạn chế từ nghiên cứu hiện tại loại trừ bất kỳ kết luận nào liên quan đến hiệu quả của các khóa học tiếp theo của MabThera ở những bệnh nhân bị u hạt với viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể.
Liệu pháp ức chế miễn dịch liên tục có thể đặc biệt thích hợp ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát (ví dụ có tiền sử tái phát trước đó và bệnh u hạt kèm theo viêm đa tuyến, hoặc bệnh nhân tái tạo tế bào B ngoài PR3-ANCA trong quá trình theo dõi). Khi bệnh thuyên giảm với MabThera đã đạt được, có thể xem xét tiếp tục điều trị ức chế miễn dịch để ngăn ngừa tái phát. Hiệu quả và độ an toàn của MabThera trong điều trị duy trì chưa được xác định.
Xét nghiệm trong phòng thí nghiệm
Tổng cộng 23/99 (23%) bệnh nhân được điều trị bằng MabThera trong nghiên cứu có kết quả dương tính với HACA trong vòng 18 tháng. Không ai trong số 99 bệnh nhân được điều trị bằng MabThera có HACA dương tính khi sàng lọc. Ý nghĩa lâm sàng của sự phát triển HACA ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera là không rõ ràng.
05.2 "Đặc tính dược động học
Non-Hodgkin lymphoma
Dựa trên "phân tích dược động học dân số của 298 bệnh nhân NHL được truyền" một lần hoặc nhiều lần truyền MabThera như một tác nhân duy nhất hoặc kết hợp với liệu pháp CHOP (liều MabThera được sử dụng dao động từ 100 đến 500 mg / m2), ước tính dân số điển hình cho độ thanh thải không đặc hiệu (CL1), độ thanh thải đặc hiệu (CL2) có khả năng đóng góp của tế bào B hoặc khối u, và thể tích phân bố ở ngăn trung tâm (V1) lần lượt là 0,14 l / ngày, 0,59 L / ngày và 2,7 L. Thời gian bán hủy cuối ước tính trung bình của MabThera là 22 ngày (phạm vi: 6,1 - 52 ngày). Số lượng tế bào dương tính với CD19 ban đầu và đường kính của các tổn thương khối u có thể đo được đã đóng góp một phần vào sự thay đổi trong CL2 của MabThera như được thấy từ dữ liệu từ 161 bệnh nhân dùng 375 mg / m2 dưới dạng truyền tĩnh mạch trong 4 liều hàng tuần. Bệnh nhân có số lượng tế bào dương tính với CD19 cao hơn hoặc tổn thương khối u lớn hơn có CL2 cao hơn. Tuy nhiên, một phần lớn sự thay đổi giữa các cá thể vẫn còn đối với CL2 sau khi hiệu chỉnh CD19 - số lượng tế bào dương tính và đường kính tổn thương khối u. V1 thay đổi dựa trên diện tích bề mặt cơ thể (Diện tích bề mặt cơ thể, BSA) và liệu pháp CHOP. Sự thay đổi này ở V1 (27,1% và 19,0%) được xác định bởi khoảng BSA (1,53 đến 2,32 m2) và liệu pháp CHOP đồng thời tương ứng là tương đối nhỏ. Tuổi, giới tính và tình trạng của WHO không ảnh hưởng đến dược động học của MabThera. Điều này phân tích cho thấy rằng việc điều chỉnh liều MabThera với bất kỳ biến số đã đánh giá nào không có khả năng làm giảm đáng kể sự thay đổi dược động học của nó.
MabThera, được sử dụng dưới dạng truyền tĩnh mạch với liều 375 mg / m2 cách nhau hàng tuần trong 4 liều cho 203 bệnh nhân NHL chưa từng sử dụng MabThera, dẫn đến Cmax trung bình sau lần truyền thứ tư là 486 mcg / ml (khoảng: 77,5 - 996, 6 mcg / ml).Rituximab có thể được phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân 3 - 6 tháng sau khi hoàn thành đợt điều trị cuối cùng.
Sau khi quản lý MabThera với liều 375 mg / m2 như một i.v. trong khoảng thời gian hàng tuần cho 8 liều cho 37 bệnh nhân NHL, C trung bình tăng lên với mỗi lần truyền tiếp theo, dao động từ mức trung bình 243 mcg / mL (khoảng: 16 - 582 mcg / mL) sau lần truyền đầu tiên đến 550 mcg / mL (khoảng : 171 - 1177 mcg / ml) sau lần truyền thứ tám.
Đặc điểm dược động học của MabThera khi dùng 6 lần truyền 375 mg / m2 kết hợp với 6 chu kỳ hóa trị liệu CHOP tương tự như khi chỉ dùng MabThera.
Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính
MabThera được dùng bằng cách truyền tĩnh mạch với liều chu kỳ đầu tiên là 375 mg / m2 tăng lên 500 mg / m2 cho mỗi chu kỳ tiếp theo, trong 5 liều, kết hợp với fludarabine và cyclophosphamide ở bệnh nhân CLL. Cmax trung bình (N = 15) sau lần truyền thứ năm 500 mg / m2 là 408 mcg / ml (khoảng 97-764 mcg / ml) và thời gian bán thải cuối trung bình là 32 ngày (khoảng 14-62 ngày).
Viêm khớp dạng thấp
Sau hai lần truyền MabThera tĩnh mạch với liều 1000 mg, cách nhau hai tuần, thời gian bán hủy cuối trung bình là 20,8 ngày (khoảng 8,58 đến 35,9 ngày), độ thanh thải toàn thân trung bình là 0,23 L / ngày (khoảng 0,091 đến 0,67 L / ngày) và thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là 4,6 L (khoảng 1,7 đến 7,51 L). Dân số của cùng một dữ liệu cho các giá trị trung bình tương tự về độ thanh thải toàn thân và thời gian bán thải, là 0,26 l / ngày và 20,4 ngày, tương ứng. Các phân tích dược động học dân số cho thấy BSA và giới tính là những hiệp biến quan trọng nhất để giải thích sự thay đổi giữa các cá nhân trong các thông số dược động học. Sau khi điều chỉnh BSA, đối tượng nam có khối lượng phân phối cao hơn và giải phóng mặt bằng nhanh hơn đối tượng nữ. Sự khác biệt dược động học liên quan đến giới tính không được coi là có liên quan về mặt lâm sàng và không cần điều chỉnh liều lượng. Không có dữ liệu dược động học ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan.
Dược động học của rituximab được đánh giá sau hai liều tiêm tĩnh mạch (tức là) 500 mg và 1000 mg vào ngày 1 và ngày 15 trong bốn nghiên cứu. Trong tất cả các nghiên cứu này, dược động học của rituximab tỷ lệ với liều lượng trong phạm vi dùng thuốc giới hạn được nghiên cứu. Cmax huyết thanh trung bình của rituximab sau lần truyền đầu tiên dao động từ 157 đến 171 mcg / mL đối với liều 2 x 500 mg và từ 298 đến 341 mcg / mL cho liều 2 x 1000 mg. Sau lần truyền thứ hai, giá trị Cmax trung bình là từ 183 đến 198 mcg / mL đối với liều 2 Ãù 500 mg và từ 355 đến 404 mcg / ml đối với liều 2 là 1000 mg. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình là từ 15 đến 16 ngày đối với liều 2 x 500 mg và từ 17 đến 21 ngày đối với liều 2 là 1000 mg. Cmax là từ 16 đến 19%, cao hơn sau lần truyền thứ hai so với lần truyền đầu tiên cho cả hai liều lượng.
Dược động học của rituximab được đánh giá sau hai i.v. 500 mg và 1000 mg sau khi xử lý lại ở chu kỳ thứ hai. Cmax huyết thanh trung bình của rituximab sau lần truyền đầu tiên nằm trong khoảng từ 170 đến 175 mcg / mL đối với liều 2 x 500 mg và từ 317 đến 370 mcg / mL đối với liều 2 x 1000 mg. Sau lần truyền thứ hai, giá trị Cmax trung bình là 207 mcg / mL đối với liều 2 x 500 mg và từ 377 đến 386 mcg / mL đối với liều 2 x 1000 mg. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình sau lần truyền thứ hai, sau chu kỳ thứ hai, là 19 ngày đối với liều 2 x 500 mg và từ 21 đến 22 ngày đối với liều 2 x 1000 mg. Các thông số dược động học của rituximab có thể so sánh được qua hai liệu trình điều trị.
Các thông số dược động học trong quần thể đối tượng không đáp ứng đủ với kháng thể TNF, áp dụng cùng một chế độ dùng thuốc (2 x 1000 mg iv, cách nhau 2 tuần), tương tự nhau với nồng độ tối đa trung bình trong huyết thanh là 369 mcg / ml và một nửa cuộc sống "thiết bị đầu cuối trung bình là 19,2 ngày.
U hạt với viêm đa tuyến và viêm đa vi thể Dựa trên phân tích dược động học quần thể dữ liệu từ 97 bệnh nhân u hạt kèm theo viêm đa tuyến và viêm đa tuyến vi thể được dùng 375 mg / m2 MabThera mỗi tuần một lần trong bốn tuần, thời gian bán thải cuối cùng trung bình ước tính là 23 ngày (phạm vi 9 đến 49 ngày). Độ thanh thải trung bình và thể tích phân phối của rituximab lần lượt là 0,313 L / ngày (khoảng 0,116 đến 0,726 L / ngày) và 4,50 L (khoảng 2,25 đến 7,39L). Các thông số dược động học của rituximab ở những bệnh nhân này có vẻ tương tự như ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Rituximab có tính đặc hiệu cao đối với kháng nguyên CD20 trên tế bào B. Các nghiên cứu về độc tính của khỉ cynomolgus họ không tiết lộ tác dụng nào ngoài sự suy giảm dược lý dự kiến của tế bào B trong máu ngoại vi và mô hạch bạch huyết.
Các nghiên cứu về độc tính tiến hóa được thực hiện trên khỉ cynomolgus với liều lên đến 100 mg / kg (điều trị ở ngày thai 20-50) và cho thấy không có bằng chứng về độc tính trên bào thai do rituximab. dược lý học, được duy trì cho đến sau khi sinh và có liên quan đến việc giảm nồng độ IgG ở động vật sơ sinh bị ảnh hưởng. Số lượng tế bào B trở lại bình thường ở những động vật này trong vòng 6 tháng sau sinh và không làm giảm phản ứng miễn dịch.
Các phép thử tiêu chuẩn để điều tra tính gây đột biến đã không được thực hiện, vì các phép thử này không liên quan đến phân tử này. Các nghiên cứu dài hạn trên động vật đã không được thực hiện để xác định khả năng gây ung thư của rituximab.
Không có nghiên cứu cụ thể nào được thực hiện để xác định ảnh hưởng của rituximab đối với khả năng sinh sản. Nói chung trong các nghiên cứu độc tính trên khỉcynomolgus không quan sát thấy ảnh hưởng có hại nào đối với cơ quan sinh sản nam hoặc nữ.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Natri xitrat
Polysorbate 80
Natri clorua
Natri Hidroxit
Axit hydrochloric
Nước pha tiêm
06.2 Không tương thích
Không có sự tương kỵ nào được quan sát thấy giữa MabThera và túi polyvinyl clorua hoặc polyetylen, hoặc thiết bị tiêm truyền.
06.3 Thời gian hiệu lực
30 tháng
Dung dịch MabThera được pha chế để tiêm truyền ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 24 giờ ở nhiệt độ từ 2 ° C đến 8 ° C và sau đó trong 12 giờ ở nhiệt độ phòng.
Theo quan điểm vi sinh học, dung dịch đã pha để tiêm truyền nên được sử dụng ngay lập tức, nếu không sử dụng ngay, thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng và thông thường không được để quá 24 giờ ở nhiệt độ từ 2 ° C đến 8 ° C, trừ khi quá trình pha loãng diễn ra trong các điều kiện vô trùng được kiểm soát và xác nhận.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Bảo quản trong tủ lạnh (2 ° C - 8 ° C). Giữ hộp đựng trong bao bì bên ngoài để tránh ánh sáng.
Về điều kiện bảo quản sau khi pha loãng dược phẩm, xem phần 6.3.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Lọ thủy tinh loại I trong suốt có nút cao su butyl chứa 100 mg rituximab trong 10 ml. Gói 2 lọ.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
MabThera được cung cấp trong các lọ vô trùng, không chất bảo quản, không gây sốt, sử dụng một lần.
Hút, trong điều kiện vô trùng, lượng MabThera cần thiết và pha loãng rituximab đến nồng độ tính toán từ 1 đến 4 mg / ml vào túi dịch truyền có chứa dung dịch natri clorid 9 mg / ml (0,9%) vô trùng, không gây sốt. ), hoặc 5% D-glucose trong nước. Để trộn dung dịch, từ từ đảo túi để tránh tạo bọt. Phải chú ý đảm bảo độ vô trùng của các dung dịch đã pha. Vì sản phẩm thuốc không chứa chất bảo quản kháng khuẩn hoặc chất kìm khuẩn, nên tuân thủ các kỹ thuật vô trùng. Các sản phẩm thuốc dùng đường tiêm phải được kiểm tra bằng mắt thường để tìm các hạt hoặc sự đổi màu trước khi sử dụng.
Thuốc không sử dụng và chất thải có nguồn gốc từ thuốc này phải được xử lý theo quy định của địa phương.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Roche Đăng ký Limited
6 Falcon Way
Công viên Shire
Thành phố Vườn Welwyn
AL7 1TW
Vương quốc Anh
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/98/067/001
033315019
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: ngày 2 tháng 6 năm 1998
Ngày gia hạn cuối cùng: ngày 2 tháng 6 năm 2008
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
11.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HOÀN THIỆN DỮ LIỆU TRÊN BỆNH XẠ BỨC XẠ NỘI BỘ
12.0 ĐỐI VỚI THUỐC TRUYỀN THANH, HƯỚNG DẪN CHI TIẾT BỔ SUNG VỀ CHUẨN BỊ MIỄN PHÍ VÀ KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG
