Thành phần hoạt tính: Leflunomide
Arava viên nén bao phim 10 mg
Các gói chèn Arava có sẵn cho các kích thước gói:- Arava viên nén bao phim 10 mg
- Arava viên nén bao phim 20 mg
- Viên nén bao phim Arava 100 mg
Tại sao Arava được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
Arava thuộc về một nhóm thuốc được gọi là thuốc chống đau bụng. Chứa hoạt chất leflunomide.
Arava được sử dụng để điều trị bệnh nhân người lớn bị viêm khớp dạng thấp hoạt động hoặc viêm khớp vảy nến hoạt động.
Các triệu chứng của viêm khớp dạng thấp bao gồm viêm khớp, sưng, khó cử động và đau. Các triệu chứng khác có thể ảnh hưởng đến toàn bộ cơ thể bao gồm chán ăn, sốt, mất sức và thiếu máu (giảm số lượng tế bào hồng cầu).
Các triệu chứng của bệnh viêm khớp vảy nến hoạt động bao gồm viêm khớp, sưng tấy, khó cử động, đau và các mảng da đỏ, có vảy (tổn thương da).
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Arava
Đừng dùng Arava:
- nếu bạn đã từng có phản ứng dị ứng với leflunomide (đặc biệt là phản ứng da nghiêm trọng, thường kèm theo sốt, đau khớp, các mảng da đỏ hoặc mụn nước như hội chứng Stevens-Johnson) hoặc với bất kỳ thành phần nào khác của thuốc này
- nếu bạn có bất kỳ vấn đề về gan,
- nếu bạn có vấn đề về thận nặng hoặc trung bình,
- nếu bạn có số lượng protein trong máu cực kỳ thấp (giảm protein máu),
- nếu bạn bị bất kỳ vấn đề nào ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch của bạn (ví dụ như AIDS),
- Nếu bạn có bất kỳ vấn đề nào về tủy xương hoặc nếu số lượng tế bào hồng cầu hoặc bạch cầu thấp hoặc nếu số lượng tiểu cầu trong máu thấp,
- nếu bạn bị nhiễm trùng nặng,
- nếu bạn đang mang thai, muốn có thai hoặc đang cho con bú.
Thận trọng khi sử dụng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Arava
Nói chuyện với bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn trước khi dùng Arava
- nếu bạn đã từng bị bệnh phổi kẽ.
- nếu bạn đã từng mắc bệnh lao hoặc nếu bạn đã tiếp xúc gần gũi với người đã hoặc đang mắc bệnh lao. Bác sĩ có thể làm các xét nghiệm để xem bạn có bị bệnh lao hay không.
- nếu bạn là nam và có ý định làm cha một đứa trẻ. Vì không thể loại trừ việc Arava p đi vào tinh dịch, nên sử dụng một phương pháp tránh thai đáng tin cậy trong quá trình điều trị bằng Arava. ,
Những người đàn ông muốn làm cha một đứa trẻ nên liên hệ với bác sĩ của họ, bác sĩ có thể khuyên họ ngừng dùng Arava và dùng một số loại thuốc để loại bỏ Arava nhanh chóng và đầy đủ khỏi cơ thể. Sau đó, họ sẽ được xét nghiệm máu để đảm bảo rằng Arava đã đủ. bị loại bỏ khỏi cơ thể, và cuối cùng sẽ phải đợi ít nhất 3 tháng nữa trước khi sinh sản.
Arava hiếm khi có thể gây ra các vấn đề về máu, gan, phổi hoặc dây thần kinh ở tay hoặc chân. Arava cũng có thể gây ra một số phản ứng dị ứng nghiêm trọng (bao gồm phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân [DRESS]) hoặc tăng tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng. Để biết thêm thông tin, vui lòng đọc phần 4 (Các tác dụng phụ có thể xảy ra).
Hội chứng DRESS bắt đầu với các triệu chứng giống như cúm và phát ban trên mặt, sau đó phát ban trên diện rộng kèm theo sốt, tăng nồng độ men gan và một loại bạch cầu (bạch cầu ái toan) trong các xét nghiệm máu và các hạch bạch huyết mở rộng.
Trước khi bạn bắt đầu dùng Arava và trong quá trình điều trị, bác sĩ sẽ chỉ định xét nghiệm máu để theo dõi tế bào máu và gan của bạn định kỳ. Bác sĩ cũng sẽ kiểm tra huyết áp của bạn thường xuyên vì Arava có thể khiến huyết áp của bạn tăng lên.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Arava không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
Tương tác Thuốc hoặc thực phẩm nào có thể thay đổi tác dụng của Arava
Cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu bạn đang dùng, gần đây đã dùng hoặc có thể dùng bất kỳ loại thuốc nào khác. Điều này bao gồm các loại thuốc được mua mà không cần đơn.
Thông tin này đặc biệt quan trọng nếu bạn đang dùng:
- các loại thuốc khác để điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp như thuốc chống sốt rét (ví dụ như chloroquine và hydroxychloroquine), muối vàng được tiêm bắp hoặc uống, Dpenicillamine, azathioprine và các thuốc ức chế miễn dịch khác (ví dụ như methotrexate) vì những sự kết hợp này không được khuyến khích,
- warfarin và các loại thuốc uống khác được sử dụng để làm loãng máu, vì cần theo dõi để giảm nguy cơ tác dụng phụ của thuốc này
- teriflunomide cho bệnh đa xơ cứng
- repaglinide, pioglitazone, nateglinide hoặc rosiglitazone cho bệnh tiểu đường
- daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel hoặc topotecan cho bệnh ung thư
- duloxetine dùng để trầm cảm, tiểu không kiểm soát hoặc bệnh thận ở bệnh nhân tiểu đường
- alosetron để điều trị tiêu chảy nặng
- theophylline cho bệnh hen suyễn
- tizanidine, để thư giãn các cơ
- thuốc tránh thai (chứa ethinyl estradiol và levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin dùng để nhiễm trùng
- indomethacin, ketoprofen để giảm đau hoặc viêm
- furosemide dùng cho bệnh tim (thuốc lợi tiểu, tiểu tiện)
- zidovudine để nhiễm HIV
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin dùng để tăng cholesterol trong máu (cholesterol cao)
- sulfasalazine dùng để bệnh viêm ruột hoặc viêm khớp dạng thấp
- một loại thuốc gọi là cholestyramine (được sử dụng để giảm cholesterol) hoặc than hoạt tính vì những loại thuốc này có thể làm giảm lượng Arava được cơ thể hấp thụ,
Nếu bạn đang dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và / hoặc corticosteroid, bạn có thể tiếp tục dùng chúng sau khi bắt đầu điều trị bằng Arava.
Chủng ngừa
Nếu bạn phải tiêm phòng, hãy hỏi ý kiến của bác sĩ. Một số loại vắc xin nhất định không nên được tiêm khi bạn đang dùng Arava và trong một thời gian nhất định sau khi ngừng điều trị.
Arava với đồ ăn, thức uống và rượu
Arava có thể được dùng cùng hoặc không với thức ăn.
Khuyến cáo không uống rượu trong khi dùng Arava. Uống rượu trong khi dùng Arava có thể làm tăng khả năng bị tổn thương gan.
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Không dùng Arava nếu bạn đang mang thai hoặc nghĩ rằng bạn đang mang thai. Nếu bạn đang mang thai hoặc có thai trong khi điều trị bằng Arava, nguy cơ sinh con bị dị tật bẩm sinh nghiêm trọng sẽ tăng lên. Phụ nữ không nên dùng Arava mà không sử dụng các biện pháp tránh thai đáng tin cậy khi họ trong độ tuổi sinh đẻ.
Nếu bạn dự định có thai sau khi ngừng điều trị bằng Arava, điều quan trọng là phải thông báo trước cho bác sĩ của bạn, vì bác sĩ phải chắc chắn rằng tất cả các dấu vết của Arava đã được xóa khỏi cơ thể bạn trước khi có ý định mang thai. kéo dài trong hai năm, có thể rút ngắn xuống một vài tuần bằng cách dùng một số loại thuốc giúp đẩy nhanh quá trình loại bỏ Arava khỏi cơ thể của bạn.
Trong cả hai trường hợp, trước khi bạn mang thai, xét nghiệm máu phải xác nhận rằng Arava đã được đào thải đủ ra khỏi cơ thể bạn và sau đó bạn phải đợi ít nhất một tháng nữa.
Để biết thêm thông tin về các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm, hãy liên hệ với bác sĩ của bạn.
Nếu bạn nghi ngờ rằng bạn có thai trong khi điều trị với Arava hoặc trong hai năm sau khi ngừng điều trị, bạn phải thông báo ngay cho bác sĩ của bạn, người sẽ sắp xếp để thực hiện xét nghiệm mang thai. điều trị bằng một số loại thuốc để loại bỏ Arava nhanh chóng và đầy đủ khỏi cơ thể của bạn, do đó giảm nguy cơ cho em bé của bạn.
Không dùng Arava khi cho con bú vì leflunomide đi vào sữa mẹ.
Lái xe và sử dụng máy móc
Arava có thể khiến bạn cảm thấy không ổn định và cảm giác này có thể làm giảm khả năng tập trung và phản ứng của bạn. Trong trường hợp này, không được lái xe hoặc sử dụng máy móc.
Arava chứa lactose.
Nếu bạn được bác sĩ thông báo rằng bạn "không dung nạp một số loại đường, hãy liên hệ với bác sĩ trước khi dùng thuốc này.
Liều lượng, phương pháp và thời gian quản lý Cách sử dụng Arava: Posology
Luôn dùng thuốc này đúng như bác sĩ hoặc dược sĩ đã nói với bạn.
Nếu nghi ngờ, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn. Liều khởi đầu của Arava thường là một viên 100 mg mỗi ngày một lần trong ba ngày đầu tiên. Do đó, hầu hết bệnh nhân cần:
- Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp: liều hàng ngày 10 hoặc 20 mg Arava tùy theo mức độ bệnh.
- Đối với bệnh viêm khớp vảy nến: liều hàng ngày là 20 mg Arava.
Uống cả viên và với nhiều nước.
Có thể mất khoảng 4 tuần hoặc hơn trước khi bạn bắt đầu cảm thấy tình trạng của mình được cải thiện. Một số bệnh nhân có thể cải thiện hơn nữa ngay cả sau 4-6 tháng điều trị.
Nói chung, Arava được thực hiện trong một thời gian dài.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Arava
Nếu bạn sử dụng nhiều Arava hơn mức cần thiết
Nếu bạn dùng nhiều Arava hơn, bạn nên liên hệ với bác sĩ của bạn hoặc cố gắng nhận một số lời khuyên y tế khác. Nếu có thể, hãy mang theo máy tính bảng hoặc gói thuốc của bạn để cho bác sĩ xem.
Nếu bạn quên uống Arava
Nếu bạn quên dùng một liều, hãy uống ngay khi bạn nhớ ra, trừ khi gần đến lúc dùng liều tiếp theo. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.
Nếu bạn có thêm bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng thuốc này, hãy hỏi bác sĩ, dược sĩ hoặc y tá của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Arava là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, thuốc này có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Ngừng dùng Arava và liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức:
- nếu bạn cảm thấy ngất xỉu, choáng váng hoặc chóng mặt hoặc khó thở vì những dấu hiệu này có thể cho thấy một phản ứng dị ứng nghiêm trọng,
- nếu bạn đã bị loét da hoặc miệng đỏ vì những dấu hiệu này có thể cho thấy phản ứng dị ứng nghiêm trọng đôi khi thậm chí gây tử vong (ví dụ: hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, ban đỏ đa dạng, phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân [DRESS]), xem đoạn 2.
Liên hệ với bác sĩ của bạn ngay lập tức nếu bạn gặp phải:
- xanh xao, mệt mỏi hoặc bầm tím vì những biểu hiện này có thể cho thấy rối loạn máu do mất cân bằng giữa các loại tế bào khác nhau tạo nên máu,
- mệt mỏi, đau bụng hoặc vàng da (vàng mắt hoặc da) vì những biểu hiện này có thể cho thấy các tình trạng nghiêm trọng như suy gan có thể gây tử vong,
- bất kỳ triệu chứng nhiễm trùng nào như sốt, đau họng hoặc ho vì thuốc này có thể làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng,
- ho hoặc khó thở vì những vấn đề này có thể cho thấy phổi bị viêm (bệnh phổi kẽ),
- ngứa ran bất thường, yếu hoặc đau ở bàn tay hoặc bàn chân vì đây có thể là dấu hiệu của các vấn đề về thần kinh (bệnh thần kinh ngoại vi).
Các tác dụng phụ thường gặp (có thể ảnh hưởng đến 1/10 người)
- giảm nhẹ số lượng bạch cầu (giảm bạch cầu),
- phản ứng dị ứng vừa phải,
- chán ăn, giảm trọng lượng cơ thể (thường không đáng kể),
- mệt mỏi (suy nhược),
- nhức đầu, chóng mặt,
- cảm giác da bất thường như ngứa ran (dị cảm),
- tăng huyết áp vừa phải,
- bệnh tiêu chảy,
- buồn nôn ói mửa,
- viêm miệng hoặc loét miệng,
- đau bụng,
- sự gia tăng các giá trị trong một số xét nghiệm chức năng gan,
- tăng rụng tóc,
- chàm, da khô, mẩn đỏ, ngứa, viêm gân (đau do viêm bao bọc gân thường ở bàn chân hoặc bàn tay),
- sự gia tăng một số enzym trong máu (creatine phosphokinase),
- các vấn đề thần kinh ở tay hoặc chân (bệnh thần kinh ngoại vi).
Tác dụng phụ không phổ biến (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 100 người)
- giảm số lượng tế bào hồng cầu (thiếu máu) và giảm số lượng tiểu cầu (giảm tiểu cầu),
- giảm nồng độ kali trong máu,
- sự lo ngại,
- rối loạn vị giác,
- phát ban (mẩn đỏ ngứa),
- đứt gân,
- sự gia tăng mức độ chất béo trong máu (cholesterol và chất béo trung tính),
- giảm nồng độ phosphat trong máu.
Tác dụng phụ hiếm gặp (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 1.000 người)
- sự gia tăng số lượng tế bào máu được gọi là bạch cầu ái toan (eosinophilia); giảm nhẹ số lượng bạch cầu (giảm bạch cầu); giảm số lượng tất cả các tế bào máu (giảm tiểu cầu),
- tăng huyết áp,
- viêm phổi (bệnh phổi kẽ)
- sự gia tăng một số giá trị chức năng gan có thể dẫn đến các tình trạng lâm sàng nghiêm trọng như viêm gan và vàng da,
- nhiễm trùng nặng được gọi là nhiễm trùng huyết có thể gây tử vong,
- sự gia tăng một số enzym trong máu (lactate dehydrogenase).
Tác dụng phụ rất hiếm (có thể ảnh hưởng đến 1 trong 10.000 người)
- giảm rõ rệt một số tế bào bạch cầu (mất bạch cầu hạt),
- phản ứng dị ứng nghiêm trọng và có khả năng xảy ra nghiêm trọng,
- viêm các mạch nhỏ (viêm mạch, bao gồm cả viêm mạch da hoại tử),
- viêm tụy (viêm tụy),
- tổn thương gan nghiêm trọng như suy gan hoặc hoại tử có thể gây tử vong,
- phản ứng nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong (hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, hồng ban đa dạng).
Các tác dụng phụ khác như suy thận, giảm nồng độ axit uric trong máu, vô sinh nam (có thể hồi phục khi ngừng điều trị bằng thuốc này), lupus ở da (đặc trưng bởi phát ban / ban đỏ ở những vùng da tiếp xúc với ánh sáng), bệnh vẩy nến (khởi phát hoặc nặng hơn ) và DRESS có thể xảy ra với tần suất không xác định.
Báo cáo tác dụng phụ
Nếu bạn gặp bất kỳ tác dụng phụ nào, hãy nói chuyện với bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn, điều này bao gồm bất kỳ tác dụng phụ nào có thể xảy ra không được liệt kê trong tờ rơi này. Bạn cũng có thể báo cáo tác dụng phụ trực tiếp thông qua hệ thống báo cáo quốc gia được liệt kê trong Phụ lục V.
Bằng cách báo cáo các tác dụng phụ, bạn có thể giúp cung cấp thêm thông tin về sự an toàn của thuốc này.
Hết hạn và duy trì
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
Không sử dụng thuốc này sau khi hết hạn sử dụng được ghi trên hộp bên ngoài. Ngày hết hạn là ngày cuối cùng của tháng.
Vỉ: Lưu trữ trong gói ban đầu.
Chai: đậy chặt nắp hộp
Không vứt bất kỳ loại thuốc nào qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Arava chứa những gì
- Chất hoạt tính là leflunomide. Mỗi viên nén bao phim chứa 10 mg leflunomide.
- Các thành phần khác là: tinh bột ngô, povidone (E1201), crospovidone (E1202), silica keo khan, magie stearat (E470b) và monohydrat lactose trong lõi viên nén, cũng như talc (E553b), hypromellose (E464), titanium dioxide (E171) và macrogol 8000 trong lớp phủ.
Mô tả Arava trông như thế nào và nội dung của gói
Viên nén bao phim Arava 10 mg có màu trắng đến gần như trắng và hình tròn. Dấu ấn một mặt: ZBN.
Các viên nén được đóng gói trong vỉ hoặc chai.
Gói 30 và 100 viên có sẵn.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
BÀN ARAVA 10 MG BỌC BẰNG PHIM
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
Mỗi viên chứa 10 mg leflunomide.
Tá dược với các tác dụng đã biết:
Mỗi viên chứa 78 mg lactose monohydrate.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1.
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Viên nén bao phim.
Viên nén bao phim hình tròn, màu trắng đến trắng nhạt với ZBN được dập chìm ở một mặt.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Leflunomide được chỉ định để điều trị bệnh nhân người lớn với:
• viêm khớp dạng thấp hoạt động, như một loại thuốc chống đau khớp có khả năng điều chỉnh tiến trình của bệnh (DMARD - Thuốc chống suy khớp điều chỉnh bệnh),
• viêm khớp vảy nến hoạt động.
Điều trị gần đây hoặc đồng thời với các DMARD gây độc cho gan hoặc gây độc cho máu (ví dụ như methotrexate) có thể dẫn đến tăng nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng; do đó, nên đánh giá rủi ro / lợi ích cẩn thận trước khi bắt đầu điều trị bằng leflunomide.
Hơn nữa, việc chuyển từ leflunomide sang các DMARD khác mà không tuân theo quy trình rửa trôi (xem phần 4.4) cũng có thể làm tăng nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng ngay cả trong một thời gian dài sau khi chuyển đổi này.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Việc điều trị nên được bắt đầu và giám sát bởi các bác sĩ chuyên khoa có kinh nghiệm trong điều trị viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vảy nến.
Alanine aminotransferase (ALT) hoặc glutamic pyruvic transaminase (SGPT) trong huyết thanh và xét nghiệm máu hoàn chỉnh, bao gồm cả công thức bạch cầu đã phân biệt và số lượng tiểu cầu, nên được kiểm tra đồng thời và cùng tần suất:
• trước khi bắt đầu liệu pháp leflunomide,
• 2 tuần một lần trong 6 tháng đầu điều trị, đ
• 8 tuần một lần sau đó (xem phần 4.4).
Liều lượng
• Viêm khớp dạng thấp: liệu pháp leflunomide thường được bắt đầu với liều nạp 100 mg x 1 lần / ngày trong 3 ngày. Tránh liều nạp có thể làm giảm nguy cơ phản ứng có hại (xem phần 5.1).
Liều duy trì được khuyến cáo là 10 đến 20 mg leflunomide một lần mỗi ngày tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng (hoạt động) của bệnh.
• Viêm vảy nến: điều trị leflunomide bắt đầu với liều nạp 100 mg x 1 lần / ngày trong 3 ngày.
Liều duy trì được khuyến cáo là 20 mg leflunomide một lần mỗi ngày (xem phần 5.1).
Thông thường, hiệu quả điều trị xảy ra sau 4-6 tuần điều trị và có thể tăng thêm trong vòng 4-6 tháng.
Không có điều chỉnh liều lượng được dự đoán ở bệnh nhân suy thận nhẹ.
Không cần điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân trên 65 tuổi.
Dân số nhi khoa
Arava không được khuyến cáo ở bệnh nhân dưới 18 tuổi vì hiệu quả và độ an toàn trong viêm khớp dạng thấp vị thành niên (ARJ) chưa được thiết lập (xem phần 5.1 và 5.2).
Phương pháp điều trị
Viên nén Arava nên được uống toàn bộ với một lượng chất lỏng vừa đủ. Mức độ hấp thụ của leflunomide không bị ảnh hưởng bởi lượng thức ăn.
04.3 Chống chỉ định
• Quá mẫn với hoạt chất (đặc biệt là tiền sử hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, hồng ban đa dạng) hoặc với bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong phần 6.1.
• Bệnh nhân suy gan.
• Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng (ví dụ như AIDS).
• Bệnh nhân bị suy giảm đáng kể chức năng tủy xương hoặc bị thiếu máu nặng, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu, do căn nguyên không phải viêm khớp dạng thấp hoặc viêm khớp vảy nến.
• Bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng (xem phần 4.4).
• Bệnh nhân suy thận mức độ trung bình đến nặng do không có đủ kinh nghiệm lâm sàng trong nhóm bệnh nhân này.
• P.bệnh nhân bị giảm protein huyết nghiêm trọng, ví dụ trong hội chứng thận hư.
• Phụ nữ có thai hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng các phương pháp tránh thai đáng tin cậy trong khi điều trị bằng leflunomide. Sau khi ngừng điều trị leflunomide, chống chỉ định mang thai cho đến khi nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính vượt quá 0,02 mg / l (xem phần 4.6). Trước khi bắt đầu điều trị bằng leflunomide, nên loại trừ mang thai.
• Phụ nữ cho con bú (xem phần 4.6).
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời DMARDs, gây độc cho gan hoặc độc với máu (ví dụ như methotrexate).
Chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide, A771726, có thời gian bán hủy dài, thường từ 1 đến 4 tuần. Các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra (ví dụ như nhiễm độc gan, độc tính với máu hoặc phản ứng dị ứng, xem bên dưới), ngay cả khi đã ngừng điều trị bằng leflunomide. Do đó, khi các phản ứng độc hại như vậy xảy ra hoặc nếu vì bất kỳ lý do nào khác, cần phải loại bỏ A771726 nhanh chóng khỏi cơ thể, quy trình rửa trôi cần được tuân thủ. Quy trình này có thể được lặp lại nếu cần thiết về mặt lâm sàng.
Đối với các thủ tục rửa trôi và các hành động được khuyến nghị khác trong trường hợp mang thai theo kế hoạch hoặc mang thai ngoài ý muốn, xem phần 4.6.
Phản ứng gan
Các trường hợp tổn thương gan nghiêm trọng hiếm gặp, bao gồm cả trường hợp tử vong, đã được báo cáo khi điều trị bằng leflunomide. Nhiều trường hợp trong số này xảy ra trong vòng 6 tháng đầu điều trị. Các phương pháp điều trị đồng thời với các thuốc độc gan khác thường xuất hiện. Việc tuân thủ các khuyến nghị kiểm soát được coi là điều cần thiết.
Mức ALT (SGPT) nên được kiểm tra trước khi bắt đầu điều trị bằng leflunomide và cùng tần suất với xét nghiệm máu toàn bộ (2 tuần một lần) trong 6 tháng đầu điều trị và 8 tuần một lần sau đó.
Đối với mức tăng ALT (SGPT) từ 2 đến 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, nên xem xét giảm liều Arava từ 20 đến 10 mg và thực hiện theo dõi hàng tuần. Nếu mức tăng ALT (SGPT) lớn hơn 2 lần giới hạn trên của mức bình thường vẫn tiếp tục hoặc nếu mức tăng cao hơn 3 lần, nên ngừng sử dụng leflunomide và bắt đầu quy trình rửa trôi. Khuyến cáo nên theo dõi men gan sau khi ngừng điều trị bằng leflunomide cho đến khi mức men gan về bình thường.
Do có khả năng làm nổi bật các tác dụng độc với gan, nên hạn chế uống đồ uống có cồn trong khi điều trị bằng leflunomide.
Vì chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide, A771726, liên kết nhiều với protein huyết tương và được thải trừ qua chuyển hóa ở gan và bài tiết mật, nồng độ A771726 trong huyết tương có thể tăng ở bệnh nhân giảm protein huyết. Arava được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị giảm protein huyết nặng hoặc suy gan (xem phần 4.3).
Phản ứng huyết học
Cùng với mức ALT, xét nghiệm máu hoàn chỉnh bao gồm công thức bạch cầu và tiểu cầu nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị, cũng như 2 tuần một lần trong 6 tháng đầu điều trị và 8 tuần một lần sau đó.
Ở những bệnh nhân bị thiếu máu từ trước, giảm bạch cầu và / hoặc giảm tiểu cầu cũng như ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng tủy xương hoặc những người có nguy cơ ức chế hoạt động của tủy xương, nguy cơ thay đổi huyết học tăng lên. Nên cân nhắc rửa trôi (xem dưới đây) để giảm nồng độ A771726 trong huyết tương.
Trong trường hợp có các phản ứng nghiêm trọng về máu, bao gồm giảm tiểu cầu, nên ngừng sử dụng Arava và bất kỳ phương pháp điều trị ức chế tủy đồng thời nào khác và bắt đầu quy trình rửa Arava.
Liên kết với các phương pháp điều trị khác
Việc sử dụng leflunomide với thuốc chống sốt rét được sử dụng trong các bệnh thấp khớp (ví dụ như chloroquine và hydroxychloroquine), vàng tiêm bắp hoặc uống, D-penicillamine, azathioprine và các chất ức chế miễn dịch khác bao gồm cả chất ức chế TNF-alpha vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ trong các thử nghiệm ngẫu nhiên (ngoại trừ methotrexate, xem phần 4.5). Rủi ro liên quan đến điều trị kết hợp, đặc biệt là điều trị lâu dài, chưa được biết rõ. Vì liệu pháp này có thể gây ra độc tính cộng hưởng hoặc thậm chí hiệp đồng (ví dụ như độc tính với gan hoặc huyết tương), kết hợp với một DMARD khác (ví dụ như methotrexate) không được khuyến khích.
Thận trọng khi dùng leflunomide với các thuốc khác như NSAID được chuyển hóa bởi CYP2C9, chẳng hạn như phenytoin, warfarin, phenprocoumon và tolbutamide.
Chuyển sang các liệu pháp khác
Vì leflunomide vẫn tồn tại trong cơ thể một thời gian dài, việc chuyển sang DMARD khác (ví dụ như methotrexate) mà không thực hiện quy trình rửa trôi (xem bên dưới) có thể làm tăng khả năng gây nghiện ngay cả trong một thời gian dài sau khi thay thế (tức là động học tương tác, nhiễm độc nội tạng).
Tương tự, việc điều trị gần đây với các thuốc gây độc cho gan hoặc độc với máu (ví dụ như methotrexate) có thể dẫn đến gia tăng các tác dụng không mong muốn; do đó, việc bắt đầu điều trị bằng leflunomide nên được cân nhắc cẩn thận về các khía cạnh lợi ích / nguy cơ này và khuyến cáo theo dõi rất chặt chẽ trong giai đoạn đầu sau khi chuyển sang phương pháp điều trị khác.
Phản ứng da
Trong trường hợp viêm miệng loét, nên ngừng sử dụng leflunomide.
Rất hiếm trường hợp hội chứng Stevens-Johnson hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng leflunomide. Ngay sau khi các phản ứng trên da và / hoặc niêm mạc được quan sát làm dấy lên nghi ngờ về các phản ứng nghiêm trọng như vậy, nên ngừng sử dụng Arava và các phương pháp điều trị khác có khả năng liên quan đến các phản ứng như vậy và bắt đầu ngay quy trình rửa sạch leflunomide hoàn chỉnh là điều cần thiết trong những trường hợp này Tái tiếp xúc với leflunomide được chống chỉ định trong những trường hợp như vậy (xem phần 4.3).
Bệnh vẩy nến thể mủ và bệnh vẩy nến nặng hơn đã được báo cáo sau khi sử dụng leflunomide. Việc ngừng điều trị có thể được xem xét liên quan đến bệnh và tiền sử bệnh của bệnh nhân.
Nhiễm trùng
Các sản phẩm thuốc ức chế miễn dịch - chẳng hạn như leflunomide - được biết là khiến bệnh nhân có nguy cơ bị nhiễm trùng, bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội.Các nhiễm trùng nghiêm trọng hơn có thể xảy ra trong tự nhiên và vì lý do này, có thể cần điều trị sớm và tích cực. Trong trường hợp nhiễm trùng nặng và không kiểm soát được, có thể cần phải ngừng điều trị bằng leflunomide và thực hiện quy trình thải trừ nhanh như mô tả bên dưới.
Các trường hợp hiếm gặp của Bệnh não đa dạng tiến triển (PML) đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng leflunomide đồng thời với các thuốc ức chế miễn dịch khác.
Nguy cơ mắc bệnh lao phải được xem xét. Đối với những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ khác của bệnh lao, nên thực hiện xét nghiệm lao tố.
Phản ứng hô hấp
Các trường hợp bệnh phổi kẽ đã được báo cáo khi điều trị bằng leflunomide (xem phần 4.8). Nguy cơ xảy ra điều này cao hơn ở những bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi kẽ. Bệnh phổi kẽ là một căn bệnh đe dọa tính mạng có thể xảy ra cấp tính trong quá trình điều trị. Các triệu chứng phổi như ho và khó thở có thể là lý do để ngừng điều trị và để điều tra thêm.
Bệnh lý thần kinh ngoại biên
Các trường hợp bệnh lý thần kinh ngoại biên đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng Arava. Hầu hết các bệnh nhân được cải thiện sau khi 'ngừng Arava. Tuy nhiên,' có 'sự thay đổi rộng rãi trong diễn biến lâm sàng, tức là ở một số bệnh nhân, bệnh thần kinh đã khỏi và một số bệnh nhân có các triệu chứng dai dẳng. Tuổi trên 60, Thuốc độc thần kinh đồng thời và bệnh tiểu đường có thể làm tăng nguy cơ của bệnh thần kinh ngoại vi. Nếu bệnh nhân điều trị Arava phát triển bệnh thần kinh ngoại vi, hãy xem xét việc ngừng điều trị bằng Arava và thực hiện quy trình loại bỏ thuốc (xem phần 4.4).
Huyết áp
Nên kiểm tra huyết áp trước khi bắt đầu điều trị bằng leflunomide và định kỳ sau đó.
Sinh sản (khuyến nghị cho nam giới)
Bệnh nhân nam nên được thông báo về khả năng nhiễm độc thai nghén qua trung gian nam giới. Biện pháp tránh thai đáng tin cậy cũng phải được đảm bảo trong quá trình điều trị bằng leflunomide.
Không có dữ liệu cụ thể về nguy cơ nhiễm độc thai nghén qua trung gian nam giới. Tuy nhiên, chưa có thí nghiệm nào trên động vật được thực hiện để đánh giá nguy cơ cụ thể này. Để giảm thiểu bất kỳ khả năng rủi ro nào, bệnh nhân có ý định phát sinh phải ngừng dùng leflunomide, đồng thời, uống 8 g cholestyramin 3 lần một ngày trong 11 ngày hoặc 50 g bột than hoạt 4 lần một ngày trong 11 ngày. .
Sau đó, trong cả hai trường hợp, nồng độ huyết tương của A771726 được đo lần đầu tiên. Do đó, nồng độ A771726 trong huyết tương phải được xác định lại sau một khoảng thời gian ít nhất là 14 ngày. Nếu cả hai nồng độ trong huyết tương đều dưới 0,02 mg / l và sau một thời gian chờ đợi thêm ít nhất 3 tháng, nguy cơ nhiễm độc thai nghén là rất thấp.
Quy trình rửa trôi
8 g cholestyramine nên được dùng 3 lần một ngày. Ngoài ra, nên dùng 50 g than hoạt tính dạng bột 4 lần một ngày. Thời gian rửa trôi hoàn toàn thường là 11 ngày. Thời gian có thể thay đổi tùy theo các biến số lâm sàng hoặc phòng thí nghiệm.
Đường lactose
Arava chứa lactose. Bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Nghiên cứu tương tác chỉ được thực hiện ở người lớn.
Trong trường hợp sử dụng gần đây hoặc đồng thời với các thuốc gây độc cho gan hoặc gây độc hoặc khi điều trị bằng leflunomide được tiếp theo điều trị bằng các thuốc đó mà không có thời gian rửa trôi (xem thêm quá trình tác động để biết mối liên quan với các phương pháp điều trị khác, xem phần 4.4), có thể làm tăng tần suất tác dụng không mong muốn, do đó cần theo dõi chặt chẽ hơn các chỉ số men gan và huyết học trong giai đoạn đầu sau khi chuyển sang phương pháp điều trị khác.
Trong một nghiên cứu trên một số ít bệnh nhân (n = 30), trong đó việc sử dụng leflunomide (10-20 mg / ngày) được kết hợp với methotrexate (10-25 mg / tuần), nồng độ men gan đã tăng lên. 2 đến 3 lần ở 5 trong số 30 bệnh nhân. Trong tất cả các trường hợp, sự gia tăng này được đảo ngược bằng cách tiếp tục dùng cả hai loại thuốc (2 trường hợp) hoặc bằng cách ngừng sử dụng leflunomide (3 trường hợp). Đã quan sát thấy sự gia tăng hơn 3 lần ở 5 bệnh nhân: những gia tăng này giảm dần khi tiếp tục dùng cả hai loại thuốc (2 trường hợp) hoặc khi ngừng sử dụng leflunomide (3 trường hợp).
Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, không quan sát thấy tương tác dược động học giữa leflunomide (10-20 mg / ngày) và methotrexate (10-25 mg / tuần).
Khuyến cáo rằng bệnh nhân đang dùng leflunomide không được điều trị bằng cholestyramine hoặc than hoạt tính dạng bột vì điều này làm giảm nhanh và đáng kể nồng độ trong huyết tương của A771726 (chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide; xem thêm phần 5). Người ta tin rằng cơ chế gây ra hành vi này được tìm thấy trong sự gián đoạn của tuần hoàn ruột và / hoặc trong quá trình lọc máu đường tiêu hóa của A771726.
Việc sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và / hoặc corticosteroid trước đó có thể được tiếp tục ngay cả khi đã bắt đầu điều trị bằng leflunomide.
Các enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa của leflunomide và các chất chuyển hóa của nó vẫn chưa được biết chính xác. Một nghiên cứu in vivo về tương tác có thể có với cimetidin (một chất ức chế không đặc hiệu cytochrom P450) cho thấy không có tương tác đáng kể. nồng độ A771726 xấp xỉ 40% đã được quan sát, không có thay đổi đáng kể trong diện tích dưới đường cong (AUC). Cơ chế xác định hiệu ứng này vẫn chưa được biết.
Giáo dục trong ống nghiệm chỉ ra rằng A771726 ức chế hoạt động của cytochrome P4502C9 (CYP2C9). Trong các thử nghiệm lâm sàng, không có mối lo ngại về an toàn nào được xác định khi sử dụng đồng thời với leflunomide và NSAID được chuyển hóa bởi CYP2C9. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời leflunomide với các thuốc không phải là NSAID đã chuyển hóa bởi CYP2C9, chẳng hạn như phenytoin, warfarin, phenprocoumon và tolbutamide.
Trong một nghiên cứu được thực hiện trên những người tình nguyện khỏe mạnh, liên quan đến việc sử dụng đồng thời leflunomide và thuốc tránh thai ba lần để uống có chứa 30 mcg ethinylestradiol, không quan sát thấy sự giảm nào trong hoạt động tránh thai của loại thuốc nói trên; các thông số dược động học của A771726 nằm trong giá trị mong đợi.
Chủng ngừa
Không có dữ liệu lâm sàng nào về hiệu quả và độ an toàn của việc tiêm vắc xin trong quá trình điều trị bằng leflunomide. Tuy nhiên, không nên tiêm vắc xin sống giảm độc lực. có tính đến thời gian bán hủy kéo dài của leflunomide.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide, A771726, được cho là có thể gây dị tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng trong thời kỳ mang thai.
Arava được chống chỉ định trong thai kỳ (xem phần 4.3).
Phụ nữ có khả năng sinh đẻ phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong và lên đến 2 năm sau khi điều trị (xem phần "Thời gian chờ đợi" bên dưới) hoặc tối đa 11 ngày sau khi điều trị (xem phần "thời gian rửa trôi" rút ngắn bên dưới).
Bệnh nhân phải được thông báo rằng, khi có hiện tượng chậm kinh hoặc vì bất kỳ lý do nào khác cho thấy có thai thì phải thông báo ngay cho bác sĩ sẽ chỉ định thử thai. Nếu điều này là tích cực, bác sĩ và bệnh nhân nên thảo luận về những rủi ro có thể liên quan đến tình trạng này. Có thể là việc giảm nhanh nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính trong máu (bằng cách thực hiện quy trình loại bỏ thuốc được mô tả dưới đây), được thực hiện ở lần đầu tiên chậm kinh, có thể làm giảm nguy cơ đối với thai nhi do leflunomide.
Trong một nghiên cứu tiền cứu nhỏ ở phụ nữ (n = 64) vô tình có thai trong khi điều trị bằng leflunomide, được dùng không quá ba tuần sau khi thụ thai và những người đã trải qua quy trình loại bỏ thuốc, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy (p = 0,13) trong tỷ lệ chung của các khiếm khuyết cấu trúc lớn (5,4%) so với cả hai nhóm so sánh (4,2% ở nhóm mắc bệnh [n = 108] và 4,2% ở người tình nguyện khỏe mạnh [n = 78]).
Trong trường hợp phụ nữ được điều trị bằng leflunomide và mong muốn có thai, nên thực hiện một trong các quy trình sau để đảm bảo rằng thai nhi không tiếp xúc với nồng độ độc hại của A771726 (nồng độ tham chiếu dưới 0,02 mg / l).
Thời gian chờ đợi
Mức A771726 trong huyết tương có thể duy trì trên 0,02 mg / l trong một thời gian dài. Nồng độ có thể giảm xuống dưới 0,02 mg / l khoảng 2 năm sau khi ngừng điều trị bằng leflunomide.
Sau thời gian chờ đợi 2 năm, lần đầu tiên đo được nồng độ A771726 trong huyết tương. Do đó, nồng độ A771726 trong huyết tương vẫn phải được xác định sau một khoảng thời gian ít nhất là 14 ngày. Không có nguy cơ gây quái thai có thể thấy trước nếu nồng độ cả hai thuốc trong huyết tương đều dưới 0,02 mg / l.
Để biết thêm thông tin về các mẫu sẽ được phân tích, vui lòng liên hệ với Người có Giấy phép Tiếp thị hoặc đại diện địa phương của họ (xem phần 7).
Quy trình rửa trôi
Sau khi ngừng điều trị bằng leflunomide:
• 8 g cholestyramine nên được dùng 3 lần một ngày trong thời gian 11 ngày,
• Cách khác, nên dùng 50 g than hoạt tính dạng bột 4 lần một ngày trong thời gian 11 ngày.
Tuy nhiên, theo cả hai quy trình rửa trôi, cần xác minh bằng 2 xét nghiệm cách nhau một khoảng thời gian ít nhất là 14 ngày và thời gian chờ đợi là một tháng rưỡi giữa lần đầu tiên đạt được nồng độ trong huyết tương dưới 0 02 mg / l và thụ tinh. .
Phụ nữ có khả năng sinh con nên được khuyến cáo rằng cần có thời gian chờ đợi 2 năm sau khi ngừng điều trị trước khi quyết định mang thai. quy trình rửa trôi có thể được khuyến nghị.
Cả cholestyramine và than hoạt tính dạng bột đều có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu của estrogen và progestogen theo cách mà việc tránh thai đáng tin cậy bằng thuốc tránh thai có thể không được đảm bảo trong quá trình rửa trôi bằng cholestyramine hoặc bột than hoạt tính bằng cách sử dụng các phương pháp tránh thai thay thế.
Giờ cho ăn
Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng leflunomide hoặc các chất chuyển hóa của nó đi vào sữa mẹ. Do đó, phụ nữ cho con bú không nên dùng leflunomide.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
Trong trường hợp xảy ra các tác dụng không mong muốn như chóng mặt, khả năng tập trung và phản ứng kịp thời của bệnh nhân có thể bị suy giảm. Trong những trường hợp này, bệnh nhân phải hạn chế lái xe ô tô và sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Các tác dụng không mong muốn được báo cáo thường xuyên nhất với leflunomide là: tăng huyết áp nhẹ, giảm bạch cầu, dị cảm, nhức đầu, chóng mặt, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, thay đổi niêm mạc miệng (ví dụ: viêm miệng áp-tơ, loét miệng), đau bụng, tăng rụng tóc, chàm , phát ban (bao gồm phát ban dát sẩn), ngứa, khô da, viêm bao gân, tăng CPK, biếng ăn, sụt cân (thường không đáng kể), suy nhược, phản ứng dị ứng nhẹ và tăng men gan (transaminase (đặc biệt là ALT), gamma-GT ít thường xuyên hơn, phosphatase kiềm, bilirubin).
Phân loại các giá trị tần số mong đợi:
rất phổ biến (≥1 / 10); phổ biến (≥1 / 100,
Trong mỗi lớp tần suất, các tác dụng không mong muốn được báo cáo theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Nhiễm trùng và nhiễm độc
Hiếm gặp: nhiễm trùng nghiêm trọng, bao gồm cả nhiễm trùng huyết có thể gây tử vong.
Giống như các chất ức chế miễn dịch tiềm năng khác, leflunomide có thể làm tăng tính nhạy cảm với các bệnh nhiễm trùng, bao gồm cả các bệnh nhiễm trùng cơ hội (xem thêm phần 4.4). Do đó, tỷ lệ nhiễm trùng nói chung có thể tăng lên (đặc biệt là viêm mũi, viêm phế quản và viêm phổi).
Các khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm cả u nang và polyp)
Việc sử dụng một số tác nhân ức chế miễn dịch làm tăng nguy cơ phát triển các khối u ác tính, đặc biệt là loại tăng sinh bạch huyết.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Thường gặp: giảm bạch cầu (bạch cầu> 2 G / l)
Ít gặp: thiếu máu, giảm tiểu cầu nhẹ (tiểu cầu
Hiếm gặp: giảm bạch cầu (có thể do cơ chế chống tăng sinh), giảm bạch cầu (bạch cầu tăng bạch cầu ưa eosin
Rất hiếm: mất bạch cầu hạt
Sử dụng gần đây, đồng thời hoặc liên tiếp các thuốc có khả năng gây độc cho tủy có thể có nguy cơ cao hơn về tác dụng huyết học
Rối loạn hệ thống miễn dịch
Thường gặp: phản ứng dị ứng nhẹ
Rất hiếm: phản ứng phản vệ / phản vệ nghiêm trọng, viêm mạch, bao gồm cả viêm mạch da hoại tử
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Phổ biến: tăng giá trị CPK
Ít gặp: hạ kali máu, tăng lipid máu, giảm phosphat máu
Hiếm: tăng giá trị LDH
Không được biết: hạ đường huyết
Rối loạn tâm thần
Không phổ biến: lo lắng
Rối loạn hệ thần kinh
Thường gặp: loạn cảm, nhức đầu, chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên
Bệnh lý tim
Phổ biến: tăng huyết áp khiêm tốn
Hiếm: tăng huyết áp nghiêm trọng
Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất
Hiếm gặp: bệnh phổi kẽ (bao gồm cả viêm phổi kẽ) có thể gây tử vong
Rối loạn tiêu hóa
Thường gặp: tiêu chảy, buồn nôn, nôn, thay đổi niêm mạc miệng (ví dụ như viêm miệng áp-tơ, loét miệng), đau bụng.
Không phổ biến: rối loạn vị giác
Rất hiếm: viêm tụy
Rối loạn gan mật
Thường gặp: tăng các chỉ số chức năng gan (transaminase [đặc biệt là ALT], gamma-GT ít hơn, phosphatase kiềm, bilirubin)
Hiếm gặp: viêm gan, vàng da / ứ mật
Rất hiếm: tổn thương gan nghiêm trọng như suy gan và hoại tử gan cấp tính có thể gây tử vong
Rối loạn da và mô dưới da
Thường gặp: rụng tóc nhiều, chàm, phát ban (bao gồm cả ban dát sẩn), ngứa, khô da
Không phổ biến: mày đay
Rất hiếm: hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng
Chưa biết: Bệnh lupus ban đỏ ở da, bệnh vẩy nến mụn mủ hoặc bệnh vẩy nến nặng hơn
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Thường gặp: viêm bao gân
Không phổ biến: đứt gân
Rối loạn thận và tiết niệu
Chưa biết: suy thận
Các bệnh về hệ thống sinh sản và vú
Chưa biết: giảm nồng độ tinh trùng (có thể đảo ngược) biên, tổng số lượng tinh trùng và khả năng di chuyển tiến triển nhanh
Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý
Thường gặp: chán ăn, sụt cân (thường không đáng kể), suy nhược
04.9 Quá liều
Triệu chứng
Đã có báo cáo về quá liều mãn tính ở những bệnh nhân dùng Arava với liều hàng ngày gấp 5 lần liều khuyến cáo hàng ngày, và đã có báo cáo về quá liều cấp tính ở người lớn và trẻ em. Không có tác dụng phụ nào được báo cáo trong phần lớn các trường hợp quá liều được báo cáo. Các tác dụng phụ phù hợp với hồ sơ an toàn của leflunomide là: đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy, tăng men gan, thiếu máu, giảm bạch cầu, ngứa và phát ban.
Sự đối xử
Trong trường hợp quá liều hoặc độc tính, nên sử dụng cholestyramine hoặc than hoạt tính để đẩy nhanh quá trình thải trừ thuốc. Uống cholestyramine cho ba người tình nguyện khỏe mạnh với liều 8 g ba lần một ngày trong 24 giờ làm giảm nồng độ A771726 trong huyết tương khoảng 40% trong 24 giờ và từ 49% xuống 65% trong 48 giờ.
Than hoạt (dạng bột pha hỗn dịch), dùng bằng đường uống hoặc qua ống thông mũi dạ dày (50 g mỗi 6 giờ, trong 24 giờ), đã được chứng minh là làm giảm nồng độ trong huyết tương của A771726, chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide, 37% trong 24 giờ và 48%. trong 48 giờ.
Nếu cần thiết về mặt lâm sàng, các quy trình rửa trôi này có thể được lặp lại.
Các nghiên cứu với cả thẩm phân máu và CAPD (thẩm phân phúc mạc lưu động mãn tính) chỉ ra rằng A771726, chất chuyển hóa chính của leflunomide, không thể thẩm tách được.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: các chất có tác dụng ức chế miễn dịch chọn lọc.
Mã ATC: L04AA13.
Dược lý con người
Leflunomide là một chất chống đau bụng thay đổi bệnh tật với các đặc tính chống tăng sinh.
Dược động vật
Trong các mô hình thực nghiệm về viêm khớp dạng thấp và các bệnh tự miễn khác và trong cấy ghép, leflunomide chủ yếu hoạt động khi được sử dụng trong giai đoạn nhạy cảm. Chất này có đặc tính điều hòa miễn dịch / ức chế miễn dịch, có tác dụng chống tăng sinh và có đặc tính chống viêm.
Leflunomide thể hiện tác dụng bảo vệ tốt nhất ở các mô hình động vật mắc bệnh tự miễn dịch khi được sử dụng trong giai đoạn đầu của bệnh tiến triển.
In vivo, leflunomide được chuyển hóa nhanh chóng và gần như hoàn toàn thành A771726, có hoạt tính trong ống nghiệm và được cho là chịu trách nhiệm về hiệu quả điều trị.
Cơ chế hoạt động
A771726, chất chuyển hóa có hoạt tính của leflunomide ức chế enzym dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ở người và thể hiện hoạt tính chống tăng sinh.
Hiệu quả lâm sàng và an toàn
Viêm khớp dạng thấp
Hiệu quả của Arava trong điều trị viêm khớp dạng thấp đã được chứng minh trong 4 thử nghiệm có đối chứng (một giai đoạn II và ba giai đoạn III). Trong thử nghiệm pha II, nghiên cứu YU203, 402 đối tượng bị viêm khớp dạng thấp được chọn ngẫu nhiên với giả dược (n = 102), leflunomide 5 mg / ngày (n = 95), 10 mg / ngày (n = 101) hoặc 25 mg / ngày ( n = 104). Thời gian điều trị là 6 tháng.
Tất cả bệnh nhân được dùng leflunomide trong thử nghiệm pha III đều nhận được liều khởi đầu 100 mg trong 3 ngày.
Nghiên cứu MN301 chọn ngẫu nhiên 358 đối tượng bị viêm khớp dạng thấp hoạt động để điều trị bằng leflunomide 20 mg / ngày (n = 133), sulfasalazine 2 g / ngày (n = 133), hoặc giả dược (n = 92). Thời gian điều trị là 6 tháng.
Nghiên cứu MN303 là sự tiếp tục 6 tháng bị mù tùy chọn của nghiên cứu MN301 mà không có nhóm giả dược để có kết quả so sánh 12 tháng giữa leflunomide và sulfasalazine.
Trong nghiên cứu MN302, 999 đối tượng bị viêm khớp dạng thấp hoạt động được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng leflunomide 20 mg / ngày (n = 501) hoặc methotrexate 7,5 mg / tuần, tăng lên 15 mg / tuần (n = 498). Việc bổ sung folate là tùy chọn và chỉ được sử dụng cho 10% bệnh nhân. Thời gian điều trị là 12 tháng.
Trong nghiên cứu US301, 482 đối tượng bị viêm khớp dạng thấp hoạt động được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng leflunomide 20 mg / ngày (n = 182), methotrexate 7,5 mg / tuần, tăng lên 15 mg / tuần (n = 182), hoặc giả dược (n = 118 ). Tất cả bệnh nhân dùng folate 1 mg x 2 lần / ngày. Thời gian điều trị là 12 tháng.
Leflunomide với liều hàng ngày ít nhất là 10 mg (10 đến 25 mg trong nghiên cứu YU203, 20 mg trong nghiên cứu MN301 và US301) vượt trội có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp trong cả ba thử nghiệm đối chứng với giả dược. Tỷ lệ phản ứng của Trường Cao đẳng Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) trong nghiên cứu YU203 là 27,7% đối với giả dược, 31,9% đối với 5 mg / ngày, 50,5% đối với 10 mg / ngày và 54,5% đối với 25 mg / ngày của leflunomide. Trong các thử nghiệm pha III, tỷ lệ đáp ứng ACR đối với leflunomide 20 mg / ngày so với giả dược là 54,6% so với 28,6% (nghiên cứu MN301) và 49,4% so với 26,3% (nghiên cứu US301). Sau 12 tháng điều trị tích cực, tỷ lệ đáp ứng theo ACR ở bệnh nhân được điều trị bằng leflunomide là 52,3% (nghiên cứu MN301 / 303), 50,5% (nghiên cứu MN302) và 49,4% (nghiên cứu US301), so với 53,8% (nghiên cứu MN301 / 303) ở bệnh nhân điều trị bằng sulfasalazine, và 64,8% (nghiên cứu MN302) và 43,9% (nghiên cứu US301) ở bệnh nhân điều trị bằng methotrexate. Trong nghiên cứu MN302, leflunomide kém hiệu quả hơn so với methotrexate. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể nào được quan sát thấy giữa leflunomide và methotrexate về các thông số hiệu quả chính trong nghiên cứu US301. Không có sự khác biệt nào được quan sát thấy giữa leflunomide và sulfasalazine (nghiên cứu MN301). Hiệu quả của điều trị leflunomide rõ ràng sau 1 tháng, ổn định từ 3 đến 6 tháng và tiếp tục trong suốt quá trình điều trị.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, không thua kém nhóm song song so sánh hiệu quả tương đối của hai liều duy trì hàng ngày khác nhau của leflunomide, 10 mg và 20 mg. Từ kết quả, có thể kết luận rằng hiệu quả của liều duy trì Mặt khác, 20 mg có lợi hơn khi dùng liều duy trì 10 mg.
Dân số nhi khoa
Leflunomide đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu mù đôi đa trung tâm, có đối chứng và hoạt động, ngẫu nhiên, mù đôi bao gồm 94 bệnh nhân (47 bệnh nhân trên mỗi cánh tay) bị viêm khớp dạng thấp ở trẻ vị thành niên. Bệnh nhân từ 3-17 tuổi bị viêm khớp dạng thấp trẻ vị thành niên hoạt động có nhiều đợt, bất kể loại khởi phát và trước đó chưa được điều trị bằng methotrexate hoặc leflunomide. Trong nghiên cứu này, liều nạp và duy trì của leflunomide được tính toán dựa trên ba loại cân nặng: 40 kg. Sau 16 tuần điều trị, sự khác biệt về tỷ lệ đáp ứng theo Định nghĩa về Cải thiện đối với bệnh viêm khớp dạng thấp ở tuổi vị thành niên (DOI ≥30%) là có ý nghĩa thống kê (p = 0,02) đối với nhóm dùng methotrexate. Ở những bệnh nhân đáp ứng, đáp ứng này được duy trì trong 48 tuần (xem phần 4.2).
Hồ sơ tác dụng phụ xuất hiện tương tự với leflunomide và với methotrexate; tuy nhiên liều được sử dụng ở những bệnh nhân nhẹ cân hơn dẫn đến phơi nhiễm tương đối thấp (xem phần 5.2).
Viêm khớp vảy nến
Hiệu quả của Arava đã được chứng minh trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng (3L01) trên 188 bệnh nhân viêm khớp vảy nến được điều trị với 20 mg mỗi ngày. Thời gian điều trị là 6 tháng.
Leflunomide 20 mg mỗi ngày vượt trội hơn đáng kể so với giả dược trong việc giảm các triệu chứng viêm khớp ở bệnh nhân viêm khớp vảy nến: PsARC (tiêu chí đáp ứng điều trị viêm khớp vảy nến) cho thấy 59% người đáp ứng trong nhóm được điều trị bằng leflunomide so với 29,7% ở nhóm giả dược sau 6 tháng ( P
Nghiên cứu hậu tiếp thị
Một nghiên cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả lâm sàng của tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân DMARD mới (n = 121) với RA ban đầu, những người được mù đôi trong hai nhóm song song 20 mg hoặc 100 mg leflunomide trong ba ngày đầu điều trị. Giai đoạn đầu được theo sau bởi thời gian duy trì nhãn mở là ba tháng, trong đó cả hai nhóm đều nhận được 20 mg leflunomide mỗi ngày. cả hai nhóm điều trị đều phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của leflunomide, tuy nhiên, tỷ lệ tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và tăng men gan có xu hướng cao hơn ở những bệnh nhân dùng leflunomide liều nạp 100 mg.
05.2 "Đặc tính dược động học
Leflunomide nhanh chóng được chuyển đổi thành chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, A771726, bằng cách chuyển hóa lần đầu (mở vòng) xảy ra ở thành ruột và gan.
Trong một nghiên cứu với leflunomide được đánh dấu 14C ở ba người tình nguyện khỏe mạnh, không có leflunomide không thay đổi nào được phát hiện trong huyết tương, nước tiểu và phân. Trong các nghiên cứu khác, việc tìm thấy leflunomide không biến tính trong huyết tương là rất hiếm và tuy nhiên, ở các mức độ theo độ lớn ng / ml. Chất chuyển hóa được đánh dấu phóng xạ duy nhất có trong huyết tương là A771726. "Kinh doanh Arava in vivo.
Sự hấp thụ
Dữ liệu bài tiết thu được từ nghiên cứu 14C cho thấy sự hấp thu không ít hơn 82-95% liều dùng. Thời gian để nồng độ A771726 trong huyết tương đạt đến giá trị đỉnh rất khác nhau; nồng độ đỉnh trong huyết tương có thể được nhìn thấy từ 1 đến 24 giờ sau khi dùng một lần. Leflunomide có thể được sử dụng đồng thời với thức ăn vì mức độ hấp thụ tương tự nhau sau khi ăn và lúc đói. thành tích của trạng thái ổn định nồng độ của A771726. Trong trường hợp không có liều tải, người ta ước tính rằng cần dùng gần 2 tháng để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định. Kết quả thu được trong các nghiên cứu với việc sử dụng liều lặp lại cho bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã chỉ ra rằng các thông số dược động học của A771726 cho thấy xu hướng tuyến tính trong phạm vi liều được sử dụng (5-25 mg). A771726 nồng độ trong huyết tương và liều leflunomide hàng ngày. Với liều 20 mg / ngày, nồng độ trung bình trong huyết tương của A771726 allo trạng thái ổn định là khoảng 35 mcg / ml. Tại trạng thái ổn định nồng độ trong huyết tương xấp xỉ 33-35 lần so với nồng độ liên quan đến việc sử dụng một liều duy nhất.
Phân bổ
Trong huyết tương người, A771726 liên kết rộng rãi với protein (albumin). Phần không liên kết của A771726 là khoảng 0,62%. Liên kết của A771726 là tuyến tính ở các nồng độ trong khoảng điều trị.Mối liên hệ này ít hơn một chút và thay đổi nhiều hơn trong huyết tương của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hoặc suy thận mãn tính. Sự gắn kết rộng rãi với protein của A771726 có thể gây ra sự thay thế của các loại thuốc có tính liên kết cao với protein khác. Tuy nhiên, các nghiên cứu về tương tác liên kết với protein huyết tương đã được thực hiện trong ống nghiệmkhi sử dụng nồng độ warfarin có ý nghĩa lâm sàng, họ không chứng minh được tương tác. Các nghiên cứu tương tự đã chỉ ra rằng ibuprofen và diclofenac không thay thế A771726, trong khi phần tự do của A771726 tăng 2-3 lần khi có mặt của tolbutamide. A771726 có thể thay thế ibuprofen, diclofenac và tolbutamide, nhưng phần tự do của các loại thuốc này chỉ tăng 10-50%. Không có dấu hiệu nào cho thấy những tác dụng này có liên quan về mặt lâm sàng. Phù hợp với liên kết với protein rõ rệt của nó., A771726 có mức thấp thể tích phân phối biểu kiến (khoảng 11 lít) Không được hồng cầu hấp thu ưu đãi.
Chuyển đổi sinh học
Chuyển hóa leflunomide dẫn đến hình thành chất chuyển hóa chính (A771726) và một số chất chuyển hóa phụ, bao gồm TFMA (4-trifluoromethylalanine). Sự chuyển hóa sinh học trao đổi chất của leflunomide thành A771726 và sự chuyển hóa tiếp theo của A771726 không được kiểm soát bởi một loại enzyme duy nhất và đã được chứng minh là xảy ra trong các phân đoạn tế bào microsom và cytosolic. Các nghiên cứu tương tác được thực hiện với cimetidine (chất ức chế cytochrome P450 không đặc hiệu) và rifampicin (chất cảm ứng cytochrome P450 không đặc hiệu) đã chỉ ra rằng, các enzym CYP in vivo không tham gia ngoại trừ một mức độ hạn chế trong chuyển hóa của leflunomide.
Loại bỏ
Sự đào thải của A771726 xảy ra chậm và được đặc trưng bởi độ thanh thải rõ ràng khoảng 31 ml / h. Ở bệnh nhân, thời gian bán thải khoảng 2 tuần. Sau khi sử dụng một liều leflunomide được đánh dấu phóng xạ, hoạt độ phóng xạ sẽ được bài tiết với số lượng như nhau qua phân (có thể là qua đường thải trừ qua mật) và nước tiểu. A771726 được phát hiện trong phân và nước tiểu thậm chí 36 ngày sau một lần sử dụng. Các chất chuyển hóa chính trong nước tiểu được tạo thành bởi các sản phẩm glucuronid có nguồn gốc từ leflunomide (chủ yếu hiện diện trong các mẫu được lấy trong 24 giờ đầu tiên) và bởi một dẫn xuất của axit oxanyl của A771726. Thành phần chính được tìm thấy trong phân là A771726.
Ở người, uống hỗn dịch bột than hoạt hoặc cholestyramin đã được quan sát thấy làm tăng nhanh và đáng kể tốc độ thải trừ của A771726 và làm giảm nồng độ trong huyết tương (xem phần 4.9) là do cơ chế lọc máu đường tiêu hóa và / hoặc sự gián đoạn của tuần hoàn ruột gan.
Suy thận
Leflunomide được dùng một liều uống duy nhất (100 mg) cho 3 bệnh nhân thẩm tách máu và 3 bệnh nhân thẩm phân phúc mạc liên tục (CAPD). Dược động học của A771726 ở các đối tượng CAPD xuất hiện tương tự như ở những người tình nguyện khỏe mạnh: Sự đào thải A771726 nhanh hơn được quan sát thấy ở những đối tượng đang chạy thận nhân tạo, sự đào thải này không phải do chiết xuất thuốc trong dịch lọc máu.
Suy gan
Không có sẵn dữ liệu về việc điều trị bệnh nhân suy gan. Chất chuyển hóa có hoạt tính, A771726, liên kết mạnh với protein huyết tương và được thải trừ bằng cách bài tiết qua mật sau quá trình chuyển hóa ở gan; các quá trình này có thể bị tổn hại do rối loạn chức năng gan.
Dân số nhi khoa
Dược động học của A771726 sau khi uống leflunomide đã được đánh giá ở 73 bệnh nhi bị viêm khớp dạng thấp vị thành niên có nhiều đợt từ 3-17 tuổi. Kết quả "phân tích dược động học quần thể của các nghiên cứu lâm sàng này cho thấy bệnh nhi có trọng lượng cơ thể ≤40 kg giảm" tiếp xúc toàn thân với A771726 (đánh giá bởi Css) so với bệnh nhân người lớn bị viêm khớp dạng thấp (xem phần 4.2).
Người cao tuổi
Dữ liệu dược động học từ bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi) còn hạn chế nhưng cho thấy tương ứng tốt với dữ liệu thu được ở người trẻ.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Các nghiên cứu về độc tính cấp được thực hiện bằng cách cho leflunomide uống và trong phúc mạc ở chuột nhắt và chuột cống. Uống leflunomide lặp đi lặp lại cho chuột (đến 3 tháng), chuột và chó (đến 6 tháng) và khỉ (đến 1 tháng) cho thấy các cơ quan đích chính của độc tính là tủy sống, máu, đường tiêu hóa, da. , lá lách, tuyến ức và các hạch bạch huyết. Các tác dụng chính (đại diện là thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm số lượng tiểu cầu và bệnh cơ tủy) phản ánh cơ chế hoạt động cơ bản của thuốc (ức chế tổng hợp DNA). Heinz và / hoặc các tiểu thể đã được xác định ở chuột và chó. Howell Tiểu thể -Jolly Các tác dụng khác ảnh hưởng đến tim, gan, giác mạc và đường hô hấp có thể được hiểu là nhiễm trùng do ức chế miễn dịch Độc tính trên động vật đã được chứng minh ở liều tương đương với liều điều trị trên người.
Leflunomide không gây đột biến. Tuy nhiên, chất chuyển hóa thứ cấp TFMA (4-trifluoromethylalanin) gây ra trong ống nghiệm tính sinh vật và đột biến điểm. Hiện tại, không có đủ thông tin về khả năng gây ra tác dụng tương tự in vivo.
Trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư ở chuột, leflunomide đã được chứng minh là không có khả năng gây ung thư. Trong một nghiên cứu tương tự trên chuột, tần suất u lympho ác tính cao hơn được tìm thấy ở chuột đực trong nhóm dùng liều cao hơn: tác dụng này là do hoạt động ức chế miễn dịch của leflunomide. Tỷ lệ mắc bệnh tăng phụ thuộc vào liều đã được quan sát thấy ở chuột cái. và ung thư biểu mô phổi. Sự liên quan của các kết quả nghiên cứu trên chuột trong thực hành lâm sàng của leflunomide là một vấn đề đáng nghi ngờ.
Leflunomide không thể hiện đặc tính kháng nguyên trong các mô hình động vật.
Ở liều điều trị trên người, leflunomide thể hiện đặc tính gây độc cho phôi thai và gây quái thai khi dùng cho chuột và thỏ.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
Lõi của máy tính bảng:
Bột ngô
Povidone (E1201)
Crospovidone (E1202)
Silica keo khan
Magie stearat (E470b)
Lactose monohydrate.
Lớp áo:
Talc (E553b)
Hydroxypropylmethylcellulose (E464)
Titanium dioxide (E171)
Macrogol 8000
06.2 Không tương thích
Không liên quan.
06.3 Thời gian hiệu lực
3 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Vỉ: Lưu trữ trong gói ban đầu.
Đóng chai: đậy chặt vật chứa.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Gói vỉ: giấy nhôm / giấy nhôm. Quy cách đóng gói: 30 và 100 viên nén bao phim.
Chai: Chai polyetylen tỷ trọng cao 100ml cổ rộng có nắp vặn với hộp hút ẩm tích hợp, có thể chứa 30 hoặc 100 viên nén bao phim.
Không phải tất cả các kích cỡ gói có thể được bán trên thị trường.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
Không có hướng dẫn đặc biệt để thải bỏ.
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Đức
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ngày ủy quyền đầu tiên: 02/09/1999
Ngày gia hạn cuối cùng: 02/09/2009
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
Tháng 12 năm 2012