Hoạt chất: Heparin (canxi heparin)
CALCIPARINE 20.000 IU / 4 ml dung dịch tiêm để tiêm tĩnh mạch
Tại sao Calciparin được sử dụng? Nó dùng để làm gì?
DANH MỤC DƯỢC PHẨM TRỊ LIỆU
Chống huyết khối.
CHỈ DẪN ĐIỀU TRỊ
Dự phòng và điều trị bệnh huyết khối tĩnh mạch và động mạch
Chống chỉ định Khi không nên sử dụng Calciparin
Không nên sử dụng heparin natri hoặc canxi cho những bệnh nhân:
- quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào;
- bị giảm tiểu cầu nghiêm trọng;
- trong đó các xét nghiệm về đông máu như thời gian đông máu toàn phần và thời gian thromboplastin từng phần đã hoạt hóa (APTT) không thể được tiến hành trong những khoảng thời gian thích hợp. Chống chỉ định này đề cập đến "natri hoặc canxi heparin ở liều chống đông máu; nói chung không cần theo dõi các thông số đông máu ở bệnh nhân dùng heparin ở liều dự phòng thấp (nhỏ hơn hoặc bằng 0,2 ml 3 lần một ngày đối với" canxi heparin hoặc 15.000 đơn vị mỗi ngày đối với natri heparin);
- với tình trạng chảy máu không kiểm soát được; nếu nó liên quan đến đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), việc sử dụng heparin sẽ được đánh giá trong bối cảnh lâm sàng cụ thể;
- Chống chỉ định gây tê vùng loco đối với các thủ thuật phẫu thuật tự chọn ở những bệnh nhân dùng heparin với liều chống đông máu;
- với tai biến mạch máu não xuất huyết;
- trong trường hợp tổn thương hữu cơ có nguy cơ chảy máu cao, việc sử dụng heparin sẽ được đánh giá trong bối cảnh lâm sàng cụ thể xem xét tỷ lệ nguy cơ - lợi ích trong từng trường hợp cụ thể;
- thời gian hoạt động điều trị của các chất đối kháng K.
Thận trọng khi dùng Những điều bạn cần biết trước khi dùng Calciparin
Việc điều trị cho người cao tuổi, người có tiền sử dị ứng hoặc suy gan, thận cần được theo dõi đặc biệt.
Xuất huyết
Chúng có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể ở những bệnh nhân dùng heparin natri và canxi. Giảm hematocrit không giải thích được, giảm huyết áp hoặc bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào khác không do các nguyên nhân khác sẽ làm dấy lên nghi ngờ về biến cố chảy máu. Cần hết sức thận trọng khi sử dụng heparin natri hoặc canxi trong những điều kiện có nguy cơ chảy máu. Một số tình trạng sau là:
- tim mạch: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn dưới cấp, tăng huyết áp nặng không kiểm soát được bằng liệu pháp hạ áp;
- huyết học: các tình trạng liên quan đến xu hướng chảy máu tăng lên như hội chứng máu khó đông hoặc thiếu hụt các yếu tố đông máu, giảm tiểu cầu, bệnh giảm tiểu cầu và một số ban xuất huyết mạch máu (bệnh Rendu-Osler);
- tiêu hóa: loét dạ dày tá tràng, viêm thực quản hoặc viêm dạ dày ăn mòn, bệnh viêm ruột trong giai đoạn hoạt động, các bệnh lý tiêu hóa khác có nguy cơ xuất huyết, dẫn lưu dạ dày hoặc ruột non liên tục;
- phẫu thuật: trong và ngay sau: a) chọc hút máu hoặc gây tê tủy sống hoặc b) phẫu thuật lớn liên quan đến não, cột sống hoặc mắt;
- những bệnh khác: bệnh gan với sự thay đổi các thông số đông máu và / hoặc giãn tĩnh mạch thực quản hoặc bệnh dạ dày do tăng áp lực tĩnh mạch cửa với nguy cơ xuất huyết cao, đe dọa phá thai.
Kiểm tra đông máu
Khi sử dụng heparin natri hoặc canxi với liều chống đông máu, liều lượng của chúng nên được điều chỉnh bằng các xét nghiệm đông máu thường xuyên. Nếu xét nghiệm đông máu trên phạm vi điều trị hoặc nếu xảy ra chảy máu, nên giảm liều hoặc nếu thích hợp, nên ngừng heparin. (xem "Liều lượng, phương pháp và thời gian dùng).
Với tác dụng thoáng qua của natri heparin, xét nghiệm đông máu sẽ trở lại giới hạn bình thường trong vòng vài giờ; có thể cần thời gian dài hơn đối với canxi heparin.
Giảm tiểu cầu do heparin
Giảm tiểu cầu là một biến chứng nổi tiếng của liệu pháp heparin natri hoặc canxi và có thể xuất hiện từ 4 đến 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị, nhưng cũng có thể sớm hơn trong trường hợp giảm tiểu cầu do heparin trước đó. Ở 10 - 20% bệnh nhân, giảm tiểu cầu nhẹ (tiểu cầu số lượng lớn hơn 100.000 / mm3), có thể vẫn ổn định hoặc thoái lui, ngay cả khi tiếp tục sử dụng heparin.
Trong một số trường hợp, thay vào đó (từ 0,3 đến 3% trường hợp) một dạng nặng hơn (giảm tiểu cầu do heparin loại II), qua trung gian miễn dịch, đặc trưng bởi sự hình thành các kháng thể chống lại phức hợp heparin-yếu tố tiểu cầu 4 có thể được xác định. huyết khối liên quan đến giảm tiểu cầu, kết quả từ "sự kết tụ không thể đảo ngược của các tiểu cầu do heparin gây ra, cái gọi là" hội chứng huyết khối trắng ".
Quá trình này có thể dẫn đến các biến chứng huyết khối tắc mạch nghiêm trọng như hoại tử da, hoại tử tứ chi, trong một số trường hợp có thể phải cắt cụt chi, nhồi máu cơ tim, thuyên tắc phổi, đột quỵ và đôi khi tử vong. Do đó, nên ngừng sử dụng heparin natri hoặc canxi. đối với sự khởi phát của huyết khối, ngay cả khi bệnh nhân hình thành huyết khối mới hoặc tình trạng xấu đi của huyết khối trước đó. ”heparin, với một thuốc chống đông máu thay thế. Việc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp trong những trường hợp này có nguy cơ do khả năng phản ứng chéo, cũng như khi áp dụng ngay liệu pháp chống đông máu đường uống (đã mô tả các trường hợp huyết khối nặng hơn). Nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 100000 / mm3, hoặc nếu xảy ra huyết khối tái phát, nên ngừng sử dụng heparin natri hoặc canxi. Số lượng tiểu cầu nên được đánh giá trước khi điều trị và hai lần một tuần sau đó trong tháng đầu tiên trong trường hợp dùng thuốc kéo dài.
Giảm nhạy cảm với heparin:
giảm nhạy cảm với natri hoặc canxi heparin có thể xảy ra trong sốt, huyết khối, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm trùng có xu hướng huyết khối, trạng thái viêm, đôi khi trong nhồi máu cơ tim, ung thư, thiếu hụt antithrombin III và ở bệnh nhân sau phẫu thuật. Điều trị bằng heparin ở liều chống đông máu. tránh tiêm bắp thuốc.
Ở những bệnh nhân được gây tê tủy sống hoặc ngoài màng cứng, giảm đau ngoài màng cứng hoặc chọc dò thắt lưng, dự phòng bằng liều thấp heparin không phân đoạn có thể rất hiếm khi kết hợp với máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống, có thể dẫn đến liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ tăng lên khi sử dụng ống thông màng cứng để truyền liên tục, do uống đồng thời các loại thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc chống đông máu, do chấn thương hoặc do chọc dò tủy sống nhiều lần , do có rối loạn đông máu tiềm ẩn và do tuổi già. Sự hiện diện của một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ này phải được đánh giá cẩn thận trước khi tiến hành loại gây mê / giảm đau này, trong khi điều trị dự phòng bằng heparin không phân đoạn.
Theo quy định, việc đặt ống thông tủy sống phải được thực hiện ít nhất 8-12 giờ sau lần dùng cuối cùng của heparin không phân đoạn (thường là canxi) với liều dự phòng thấp. Các liều tiếp theo không được dùng cho đến khi trôi qua ít nhất 2-4 giờ sau khi đặt hoặc rút catheter, hoặc trì hoãn hoặc không dùng trong trường hợp chọc hút xuất huyết trong lần đặt kim tủy sống hoặc ngoài màng cứng ban đầu. Rút ống thông ngoài màng cứng "chui" nên được thực hiện càng xa càng tốt (khoảng 8-12 giờ) kể từ liều dự phòng cuối cùng của heparin được thực hiện dưới gây mê.
Nếu quyết định sử dụng heparin không phân đoạn trước hoặc sau khi "gây tê ngoài màng cứng hoặc tủy sống, cần hết sức thận trọng và theo dõi thường xuyên để xác định các dấu hiệu và triệu chứng của thay đổi thần kinh như: đau thắt lưng, thiếu hụt cảm giác và vận động (tê và yếu chi dưới) ), những thay đổi trong chức năng bàng quang hoặc ruột Nhân viên điều dưỡng nên được hướng dẫn để xác định những dấu hiệu và triệu chứng này.
Bệnh nhân cần được hướng dẫn thông báo cho nhân viên y tế hoặc điều dưỡng ngay lập tức nếu xảy ra bất kỳ triệu chứng nào ở trên. Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống được nghi ngờ, cần chẩn đoán ngay lập tức và bắt đầu điều trị bao gồm giải nén tủy sống.
Tương tác Những loại thuốc hoặc thực phẩm nào có thể làm thay đổi tác dụng của Calciparin
Hãy cho bác sĩ hoặc dược sĩ biết nếu gần đây bạn đã dùng bất kỳ loại thuốc nào khác, ngay cả những loại thuốc không cần đơn.
Kết hợp với các loại thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu
Thuốc uống chống đông máu
Heparin natri hoặc canxi với liều lượng chống đông máu có thể kéo dài một chút thời gian prothrombin (tăng khoảng 0,5 INR). Khía cạnh này phải được xem xét khi đánh giá thông số này, đặc biệt khi liệu pháp heparin được kết hợp với thuốc chống đông máu đường uống. Khuyến cáo cần hết sức chú ý về lâm sàng-xét nghiệm (thường xuyên đánh giá PT và APTT) trong trường hợp sử dụng kết hợp heparin không phân đoạn ở liều chống đông máu với các thuốc này.
Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Các loại thuốc như axit acetylsalicylic, salicylat, dipyridamole, hydroxychloroquine, ticlopidine, chất ức chế glycoprotein Iib / IIIa hoặc các loại thuốc khác cản trở sự kết tập tiểu cầu (là biện pháp bảo vệ cầm máu chính của bệnh nhân gan) có thể gây chảy máu và cần được sử dụng hết sức thận trọng. bệnh nhân được điều trị bằng heparin natri hoặc canxi, đặc biệt nếu ở liều chống đông máu.
Thuốc làm tan huyết khối
Có thể tăng nguy cơ chảy máu.
Dextran 40 (tiêm)
Tăng nguy cơ chảy máu (do ức chế chức năng tiểu cầu)
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)
Tăng nguy cơ chảy máu (ức chế chức năng tiểu cầu và gây tổn thương niêm mạc dạ dày-tá tràng).
Các hiệp hội yêu cầu các biện pháp phòng ngừa đặc biệt
Các liệu pháp đồng thời khác
Digitalis, tetracyclin, nicotin, glucocorticoid, penicilin, phenothiazin, thuốc kháng histamin có thể làm giảm một phần tác dụng chống đông máu của heparin.
Hỗn hợp CALCIPARIN với các dung dịch của các loại thuốc khác có thể làm phát sinh kết tủa và làm mất
Cảnh báo Điều quan trọng cần biết là:
Mang thai và cho con bú
Hãy hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng bất kỳ loại thuốc nào.
Thai kỳ
Heparin không qua được hàng rào nhau thai. CALCIPARINE phải được theo dõi đặc biệt trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng cuối và ngay sau sinh, do nguy cơ xuất huyết tử cung-nhau thai.
Thai kỳ
CALCIPARINE không được bài tiết qua sữa mẹ.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
CALCIPARINE không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc
Liều lượng và phương pháp sử dụng Cách sử dụng Calciparin: Liều lượng
Tiêm tĩnh mạch: Không tiêm bắp.
Theo đơn thuốc.
Khi sử dụng heparin natri hoặc canxi với liều chống đông máu, liều lượng của chúng nên được xác định bằng các xét nghiệm đông máu thường xuyên. Nếu các xét nghiệm đông máu trên phạm vi điều trị hoặc nếu xuất hiện chảy máu, nên giảm liều hoặc nếu thích hợp, nên ngừng heparin (xem Thận trọng lúc dùng).
Hành động đối kháng của protamine
Protamine phục vụ cho sự trung hòa nhanh chóng hoạt động của heparin trong trường hợp chảy máu nhiều (xem phần "Quá liều"). Lượng cần thiết phụ thuộc vào nồng độ heparin trong máu và thời gian trôi qua kể từ khi tiêm. Việc sử dụng protamine phải được thực hiện bằng cách truyền tĩnh mạch chậm; 50 mg protamine trung hòa 5.000 IU heparin. Liều protamine phải được sử dụng để trung hòa một liều bolus heparin giảm tương ứng với thời gian trôi qua kể từ khi tiêm bolus (100% liều ngay sau khi tiêm bolus, 50% sau 1 giờ, 25% sau 2 giờ).
Liều protamine được dùng trong trường hợp truyền heparin liên tục là liều hữu ích để trung hòa IU của heparin được truyền trong 4 giờ qua.
Quá liều Phải làm gì nếu bạn đã dùng quá nhiều Calciparin
Tình cờ dùng quá liều heparin có thể gây ra các biến chứng chảy máu.
Nguy cơ chảy máu tỷ lệ thuận với mức độ giảm đông máu và tính toàn vẹn mạch máu của bệnh nhân.
Sự trung hòa của chứng thiếu máu gan đạt được ngay lập tức bằng cách tiêm vào tĩnh mạch protamine sulphat trung hòa heparin để tạo thành một phức hợp không có hoạt tính: xem Liều lượng, phương pháp và thời gian dùng: "Tác dụng đối kháng với protamine".
Tuy nhiên, việc sử dụng loại thuốc giải rượu này phải tính đến các tác dụng phụ của nó.
Trong trường hợp vô tình uống / uống quá liều CALCIPARINE, hãy thông báo cho bác sĩ của bạn ngay lập tức hoặc đến bệnh viện gần nhất.
Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về việc sử dụng CALCIPARIN, hãy hỏi bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn.
Tác dụng phụ Các tác dụng phụ của Calciparin là gì
Giống như tất cả các loại thuốc, CALCIPARIN có thể gây ra tác dụng phụ, mặc dù không phải ai cũng mắc phải.
Các phản ứng có hại được liệt kê dưới đây theo cơ quan, bộ phận / hệ thống và theo tần suất.
Tần suất được định nghĩa là: rất phổ biến (≥1 / 10), phổ biến (≥1 / 100,
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Thường gặp: băng huyết. Xuất huyết là biến chứng chính có thể xảy ra khi điều trị bằng heparin natri hoặc canxi, đặc biệt là ở liều chống đông máu.
Hiện tượng xuất huyết đã được ghi nhận ở cả dạng tụ máu tại chỗ tiêm, và ở nhiều vị trí khác nhau: tụ máu vết mổ, chảy máu đường tiêu hóa, xuất huyết sau phúc mạc hoặc nội sọ, đái ra máu, chảy máu cam, xuất huyết nướu, kết mạc dưới xuất huyết và tụ máu mí mắt, chảy máu vùng quanh mắt, chảy máu nhẹ.
Thời gian đông máu trên phạm vi điều trị hoặc chảy máu nhỏ trong khi điều trị thường có thể được giải quyết bằng cách giảm liều lượng hoặc, nếu thích hợp, tạm thời ngừng thuốc.
Chảy máu dạ dày ruột hoặc tiết niệu trong khi điều trị chống đông máu có thể cho thấy sự hiện diện của một tổn thương tiềm ẩn. Chảy máu có thể xảy ra ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể nhưng một số biến chứng chảy máu cụ thể có thể khó phát hiện:
a) Xuất huyết tuyến thượng thận, dẫn đến suy tuyến thượng thận cấp tính đã được mô tả trong quá trình điều trị chống đông máu. Do đó, nên ngừng điều trị nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng của suy tuyến thượng thận cấp tính;
b) xuất huyết buồng trứng (thể vàng) đã phát triển ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang điều trị thuốc kháng đông dài hạn hoặc ngắn hạn;
c) xuất huyết sau phúc mạc.
Trong bất kỳ trường hợp nào không có xuất huyết nhỏ, liệu pháp heparin sẽ bị gián đoạn và trong trường hợp xuất huyết nặng, heparin vẫn còn trong tuần hoàn sẽ được trung hòa bằng cách sử dụng protamine (xem phần "Liều lượng, phương pháp và thời gian dùng").
Hiếm: tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu. Đã có báo cáo về giảm tiểu cầu ở bệnh nhân dùng heparin natri hoặc canxi (xem phần “Thận trọng lúc dùng”). Mặc dù nhẹ và không đáng kể về mặt lâm sàng, giảm tiểu cầu đôi khi đi kèm với các biến chứng huyết khối và / hoặc thuyên tắc nặng.
Rối loạn hệ thống miễn dịch
Thường gặp: phản ứng quá mẫn toàn thân với ớn lạnh, sốt, nổi mề đay và hiếm gặp hơn là hen suyễn, viêm mũi, chảy nước mắt, sốc
Bệnh lý nội tiết
Hiếm gặp: loãng xương - sau khi điều trị lâu dài với liều cao, ức chế tổng hợp aldosterone.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Hiếm gặp: tăng lipid máu trở lại khi ngừng điều trị.
Rối loạn hệ thần kinh:
Ít gặp: chán ăn, chóng mặt, nhức đầu, loạn cảm, đột quỵ.
Tần số không xác định: mất ổn định tư thế.
Bệnh lý tim
Hiếm: Nhịp tim chậm-không tâm thu, giảm phù.
Bệnh lý mạch máu
Ít gặp: hạ huyết áp cấp tính.
Tần suất không rõ: thiếu máu cục bộ cấp tính của chi trên.
Rối loạn tiêu hóa
Ít gặp: buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm dạ dày, bệnh nha chu, bệnh trĩ.
Tần suất không xác định: tiêu chảy.
Rối loạn da và mô dưới da
Ít gặp: chàm, rụng tóc, rụng tóc chậm thoáng qua.
Hiếm: hoại tử da.
Tần suất không được biết: phát ban dát sẩn hoặc chốc lở, ban đỏ xuất tiết, nổi mề đay nhiễm độc da, viêm da xuất huyết, ban đỏ đa hình, phát ban.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Hiếm: chuột rút, đau thắt lưng.
Các bệnh về hệ thống sinh sản và vú
Hiếm: priapism.
Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý
Thường gặp: Kích ứng cục bộ với ngứa, ban đỏ, nốt sần trên da, đau nhẹ, tụ máu, loét, áp xe dưới da hoặc viêm tĩnh mạch có thể sau khi dùng heparin tiêm dưới da.
Những biến chứng này phổ biến hơn nhiều sau khi tiêm bắp, vì vậy lần sử dụng cuối cùng này là tuyệt đối phải tránh, thậm chí thỉnh thoảng.
Tần suất không rõ: suy nhược, khó chịu, đau, tức ngực, viêm tắc tĩnh mạch, đổ mồ hôi.
Xét nghiệm chẩn đoán
Hiếm: tăng transaminase.
Việc tuân thủ các hướng dẫn có trong tờ rơi gói sẽ giảm nguy cơ tác dụng không mong muốn.
Nếu bất kỳ tác dụng phụ nào trở nên nghiêm trọng hoặc nếu bạn nhận thấy bất kỳ tác dụng phụ nào không được liệt kê trong tờ rơi này, vui lòng cho bác sĩ hoặc dược sĩ của bạn biết.
Hết hạn và duy trì
Hạn sử dụng: xem hạn sử dụng in trên bao bì.
Hạn sử dụng đề cập đến sản phẩm trong bao bì còn nguyên vẹn, được bảo quản đúng cách.
Cảnh báo: không sử dụng thuốc quá hạn sử dụng ghi trên bao bì.
Không nên vứt bỏ thuốc qua nước thải hoặc rác thải sinh hoạt. Hãy hỏi dược sĩ của bạn cách vứt bỏ những loại thuốc bạn không còn sử dụng nữa. Điều này sẽ giúp bảo vệ môi trường.
Giữ thuốc này ngoài tầm nhìn và tầm với của trẻ em.
THÀNH PHẦN
1 lọ 4 ml chứa:
Nguyên tắc hoạt động
Canxi heparin * 20.000 I.U.
Tá dược
Nước pha tiêm
* (tinh chế từ EDTA)
HÌNH THỨC VÀ NỘI DUNG DƯỢC LIỆU
Dung dịch tiêm tĩnh mạch. 10 ống 4 ml (20.000 I.U.)
Nguồn Tờ rơi Gói hàng: AIFA (Cơ quan Dược phẩm Ý). Nội dung được xuất bản vào tháng 1 năm 2016. Thông tin hiện tại có thể không được cập nhật.
Để có quyền truy cập vào phiên bản cập nhật nhất, bạn nên truy cập trang web của AIFA (Cơ quan Thuốc Ý). Tuyên bố từ chối trách nhiệm và thông tin hữu ích.
01.0 TÊN SẢN PHẨM THUỐC
GIẢI PHÁP CALCIPARINE ĐỂ TIÊM CHO VIỆC SỬ DỤNG BỔ SUNG
02.0 THÀNH PHẦN ĐỊNH LƯỢNG VÀ ĐỊNH LƯỢNG
a) CALCIPARINE 0,2 ml (5.000 I.U.)
Mỗi đơn vị liều 0,2 ml chứa:
Canxi heparin (tinh chế từ EDTA) 5.000 I.U.
b) CALCIPARINE 0,5 ml (12.500 I.U.)
Mỗi liều đơn vị 0,5 ml chứa:
Canxi heparin (tinh chế từ EDTA) 12.500 I.U.
Để biết danh sách đầy đủ các tá dược, xem phần 6.1
03.0 MẪU DƯỢC PHẨM
Giải pháp tiêm để sử dụng dưới da.
04.0 THÔNG TIN LÂM SÀNG
04.1 Chỉ định điều trị
Dự phòng và điều trị bệnh huyết khối tĩnh mạch và động mạch.
04.2 Vị thế và phương pháp quản trị
Theo đơn thuốc.
Khi sử dụng heparin natri hoặc canxi với liều chống đông máu, liều lượng của chúng nên được xác định bằng các xét nghiệm đông máu thường xuyên. Nếu các xét nghiệm đông máu trên phạm vi điều trị hoặc nếu xảy ra chảy máu, nên giảm liều hoặc nếu thích hợp, nên ngừng heparin (xem phần 4.4 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
Hành động đối kháng của protamine
Protamine phục vụ cho quá trình trung hòa nhanh chóng hoạt động của heparin trong trường hợp chảy máu nhiều (xem phần 4.9 Quá liều). Lượng cần thiết phụ thuộc vào nồng độ heparin trong máu và thời gian trôi qua kể từ khi tiêm. Việc sử dụng protamine phải được thực hiện bằng cách truyền tĩnh mạch chậm; 50 mg protamine trung hòa 5.000 IU heparin. Liều protamine phải được sử dụng để trung hòa một liều bolus heparin giảm tương ứng với thời gian trôi qua kể từ khi tiêm bolus (100% liều ngay sau khi tiêm bolus, 50% sau 1 giờ, 25% sau 2 giờ).
Liều protamine được dùng trong trường hợp truyền heparin liên tục là liều hữu ích để trung hòa IU của heparin được truyền trong 4 giờ qua.
Trong trường hợp điều trị bằng calci heparin tiêm dưới da với liều chống đông máu, nên dùng một liều protamine để trung hòa khoảng 25% liều heparin cuối cùng, cứ 3 giờ lặp lại cách dùng này đến 4 lần.
CÁCH ĐIỀN SYRINGE
Đảm bảo rằng các chất trong lọ không bị đọng lại ở cổ: trong trường hợp này, hãy chuyển nó xuống đáy bằng cách lắc lọ liên tục và sau đó giữ nó ở vị trí thẳng đứng trong ít nhất 30 "để cho phép thu thập đầy đủ chất lỏng trên dưới.
Sau đó hoạt động như sau:
- làm vỡ lọ
- Hút bằng kim gắn vào ống tiêm tránh tạo bọt khí.
Nếu những điều này xảy ra:
1) Đặt ống tiêm ở vị trí thẳng đứng với kim hướng lên trên
2) hút một lượng không khí "bổ sung"
3) gõ nhẹ và nhiều lần vào ống tiêm bằng móng tay để thu hết không khí ở phần trên của ống tiêm
4) để không khí ra ngoài.
KỸ THUẬT TIÊM
Việc tiêm, sử dụng ống tiêm 1 ml chia độ phần mười và kim tiêm dày 45/100 và dài 10 mm, phải được thực hiện trong mô tế bào dưới da, tốt nhất là ở mông hoặc ở vùng mào chậu, cả hai bên phải. và bên trái.
Kim phải được đưa toàn bộ, vuông góc và không tiếp tuyến, vào độ dày của nếp gấp da giữa ngón cái và ngón trỏ của người vận hành.
Nếp phải được duy trì trong suốt thời gian tiêm. Nếu việc đưa kim vào gây đau dữ dội (chấn thương mạch máu), hãy rút kim ra và tiêm từ phía đối diện.
04.3 Chống chỉ định
Không nên sử dụng heparin natri hoặc canxi cho những bệnh nhân:
• quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào;
• bị giảm tiểu cầu nghiêm trọng;
• trong đó các xét nghiệm đông máu như thời gian đông máu toàn phần và thời gian thromboplastin từng phần đã hoạt hóa (APTT) không thể được tiến hành trong những khoảng thời gian thích hợp. Chống chỉ định này đề cập đến "natri hoặc canxi heparin ở liều chống đông máu; nói chung không cần theo dõi các thông số đông máu ở bệnh nhân dùng heparin ở liều dự phòng thấp (nhỏ hơn hoặc bằng 0,2 ml 3 lần một ngày đối với" canxi heparin hoặc 15.000 đơn vị mỗi ngày đối với natri heparin);
• với tình trạng chảy máu không kiểm soát được; nếu nó liên quan đến đông máu nội mạch lan tỏa (DIC), việc sử dụng heparin sẽ được đánh giá trong bối cảnh lâm sàng cụ thể;
• Chống chỉ định gây tê vùng loco cho các thủ thuật phẫu thuật chọn lọc ở những bệnh nhân dùng heparin với liều chống đông máu;
• bị tai biến mạch máu não xuất huyết;
• trong trường hợp tổn thương hữu cơ có nguy cơ chảy máu cao, việc sử dụng heparin sẽ được đánh giá trong bối cảnh lâm sàng cụ thể xem xét tỷ lệ rủi ro-lợi ích trong từng trường hợp;
• thời gian hoạt động điều trị của thuốc kháng sinh tố K.
04.4 Cảnh báo đặc biệt và các biện pháp phòng ngừa thích hợp khi sử dụng
Việc điều trị cho người cao tuổi, người có tiền sử dị ứng hoặc suy gan, thận cần được theo dõi đặc biệt.
Xuất huyết:
Chúng có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trong cơ thể ở những bệnh nhân dùng heparin natri và canxi. Giảm hematocrit không giải thích được, giảm huyết áp hoặc bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào khác không do các nguyên nhân khác sẽ làm dấy lên nghi ngờ về biến cố chảy máu.
Cần hết sức thận trọng khi sử dụng heparin natri hoặc canxi trong những điều kiện có nguy cơ chảy máu. Một số tình trạng sau là:
• tim mạch: viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn dưới cấp, tăng huyết áp nặng không kiểm soát được bằng liệu pháp chống tăng huyết áp;
• huyết học: các tình trạng liên quan đến xu hướng chảy máu tăng lên như hội chứng máu khó đông hoặc thiếu hụt các yếu tố đông máu, giảm tiểu cầu, bệnh giảm tiểu cầu và một số ban xuất huyết mạch máu (như bệnh Rendu-Osler);
• tiêu hóa: loét dạ dày tá tràng, viêm thực quản hoặc viêm dạ dày ăn mòn, bệnh viêm ruột ở giai đoạn hoạt động, các bệnh lý tiêu hóa khác có nguy cơ chảy máu, dẫn lưu dạ dày hoặc ruột non liên tục;
• phẫu thuật: trong và ngay sau:
a) nhịp tim nhanh hoặc gây tê tủy sống o
b) phẫu thuật lớn liên quan đến não, cột sống hoặc mắt;
• các bệnh khác: bệnh gan với sự thay đổi các thông số đông máu và / hoặc giãn tĩnh mạch thực quản hoặc bệnh dạ dày do tăng áp lực tĩnh mạch cửa với nguy cơ chảy máu cao, dọa phá thai.
Kiểm tra đông máu
Khi sử dụng heparin natri hoặc canxi với liều chống đông máu, liều lượng của chúng nên được điều chỉnh bằng các xét nghiệm đông máu thường xuyên. Nếu xét nghiệm đông máu trên phạm vi điều trị hoặc nếu xảy ra chảy máu, nên giảm liều hoặc nếu thích hợp, nên ngừng heparin (xem phần 4.2. Vị trí và phương pháp sử dụng).
Với tác dụng thoáng qua của natri heparin, xét nghiệm đông máu sẽ trở lại giới hạn bình thường trong vòng vài giờ; có thể cần thời gian dài hơn đối với canxi heparin.
Giảm tiểu cầu do heparin
Giảm tiểu cầu là một biến chứng nổi tiếng của liệu pháp heparin natri hoặc canxi và có thể xuất hiện từ 4 đến 10 ngày sau khi bắt đầu điều trị, nhưng cũng sớm hơn trong trường hợp giảm tiểu cầu do heparin trước đó. Ở 10 - 20% bệnh nhân, giảm tiểu cầu nhẹ (số lượng tiểu cầu lớn hơn 100.000 / mm3), có thể vẫn ổn định hoặc thoái lui, ngay cả khi tiếp tục sử dụng heparin.
Trong một số trường hợp, thay vào đó (từ 0,3 đến 3% trường hợp) một dạng nặng hơn (giảm tiểu cầu do heparin loại II), qua trung gian miễn dịch, đặc trưng bởi sự hình thành các kháng thể chống lại phức hợp heparin-yếu tố tiểu cầu 4 có thể được xác định. huyết khối liên quan đến giảm tiểu cầu, kết quả từ "sự kết tụ không thể đảo ngược của các tiểu cầu do heparin gây ra, cái gọi là" hội chứng huyết khối trắng ". Quá trình này có thể dẫn đến các biến chứng huyết khối tắc mạch nghiêm trọng như hoại tử da, hoại tử tứ chi, trong một số trường hợp có thể phải cắt cụt chi, nhồi máu cơ tim, thuyên tắc phổi, đột quỵ và đôi khi tử vong.
Do đó, nên ngừng sử dụng heparin natri hoặc canxi khi bắt đầu giảm tiểu cầu, ngay cả khi bệnh nhân hình thành huyết khối mới hoặc tình trạng nặng hơn của huyết khối trước đó.
Việc tiếp tục điều trị chống đông máu, đối với huyết khối là nguyên nhân của việc điều trị đang tiến hành hoặc xuất hiện mới hoặc xấu đi, nên được thực hiện, sau khi đình chỉ heparin, với một thuốc chống đông máu thay thế.
Việc sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp trong những trường hợp này có nguy cơ do khả năng phản ứng chéo, cũng như khi áp dụng ngay liệu pháp chống đông máu đường uống (đã mô tả các trường hợp huyết khối nặng hơn). Nếu số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 100.000 / mm3, hoặc nếu xảy ra huyết khối tái phát, nên ngừng sử dụng heparin natri hoặc canxi. Số lượng tiểu cầu nên được đánh giá trước khi điều trị và hai lần một tuần sau đó trong tháng đầu tiên trong trường hợp dùng thuốc kéo dài.
Giảm nhạy cảm với heparin:
giảm nhạy cảm với natri hoặc canxi heparin có thể xảy ra trong sốt, huyết khối, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm trùng có xu hướng huyết khối, trạng thái viêm, đôi khi trong nhồi máu cơ tim, ung thư, thiếu hụt antithrombin III và ở bệnh nhân sau phẫu thuật.
Trong trường hợp điều trị bằng heparin ở liều chống đông máu, tránh tiêm bắp thuốc.
Ở những bệnh nhân được gây tê tủy sống hoặc ngoài màng cứng, giảm đau ngoài màng cứng hoặc chọc dò thắt lưng, dự phòng bằng liều thấp heparin không phân đoạn có thể rất hiếm khi kết hợp với máu tụ ngoài màng cứng hoặc tủy sống, có thể dẫn đến liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ tăng lên khi sử dụng ống thông màng cứng để truyền liên tục, do uống đồng thời các loại thuốc ảnh hưởng đến quá trình cầm máu như thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế kết tập tiểu cầu hoặc thuốc chống đông máu, do chấn thương hoặc do chọc dò tủy sống nhiều lần , do có rối loạn đông máu tiềm ẩn và do tuổi già. Sự hiện diện của một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ này phải được đánh giá cẩn thận trước khi tiến hành loại gây mê / giảm đau này, trong khi điều trị dự phòng bằng heparin không phân đoạn.
Theo quy định, việc đặt ống thông tủy sống phải được thực hiện ít nhất 8-12 giờ sau lần dùng cuối cùng của heparin không phân đoạn (thường là canxi) với liều dự phòng thấp. Các liều tiếp theo không được dùng cho đến khi trôi qua ít nhất 2-4 giờ sau khi đặt hoặc rút catheter, hoặc trì hoãn hoặc không dùng trong trường hợp chọc hút xuất huyết trong lần đặt kim tủy sống hoặc ngoài màng cứng ban đầu. Việc rút ống thông ngoài màng cứng "chui" phải được thực hiện càng xa càng tốt (khoảng 8-12 giờ) kể từ liều heparin dự phòng cuối cùng được thực hiện dưới gây mê.
Nếu quyết định sử dụng heparin không phân đoạn trước hoặc sau khi "gây tê ngoài màng cứng hoặc tủy sống, cần hết sức thận trọng và theo dõi thường xuyên để xác định các dấu hiệu và triệu chứng của thay đổi thần kinh như: đau thắt lưng, thiếu hụt cảm giác và vận động (tê và yếu chi dưới) ), thay đổi chức năng bàng quang hoặc ruột Nhân viên điều dưỡng cần được hướng dẫn để xác định các dấu hiệu và triệu chứng này Bệnh nhân cần được hướng dẫn thông báo cho nhân viên y tế hoặc điều dưỡng ngay lập tức nếu có bất kỳ triệu chứng nào ở trên xảy ra.
Nếu các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tụ máu ngoài màng cứng hoặc tủy sống được nghi ngờ, cần chẩn đoán ngay lập tức và bắt đầu điều trị bao gồm giải nén tủy sống.
04.5 Tương tác với các sản phẩm thuốc khác và các hình thức tương tác khác
Kết hợp với các loại thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu
Thuốc uống chống đông máu
Heparin natri hoặc canxi với liều lượng chống đông máu có thể kéo dài một chút thời gian prothrombin (tăng khoảng 0,5 INR). Khía cạnh này phải được xem xét khi đánh giá thông số này, đặc biệt khi liệu pháp heparin được kết hợp với thuốc chống đông máu đường uống. Khuyến cáo cần hết sức chú ý về lâm sàng-xét nghiệm (thường xuyên đánh giá PT và APTT) trong trường hợp sử dụng kết hợp heparin không phân đoạn ở liều chống đông máu với các thuốc này.
Thuốc chống kết tập tiểu cầu
Các loại thuốc như axit acetylsalicylic, salicylat, dipyridamole, hydroxychloroquine, ticlopidine, chất ức chế glycoprotein IIb / IIIa hoặc các loại thuốc khác cản trở sự kết tập tiểu cầu (là biện pháp bảo vệ cầm máu chính của bệnh nhân gan) có thể gây chảy máu và cần được sử dụng hết sức thận trọng. bệnh nhân được điều trị bằng heparin natri hoặc canxi, đặc biệt nếu ở liều chống đông máu.
Thuốc làm tan huyết khối
Có thể tăng nguy cơ chảy máu.
Dextran 40 (tiêm)
Tăng nguy cơ chảy máu (do ức chế chức năng tiểu cầu).
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)
Tăng nguy cơ chảy máu (ức chế chức năng tiểu cầu và gây tổn thương niêm mạc dạ dày-tá tràng).
Các hiệp hội yêu cầu các biện pháp phòng ngừa đặc biệt
Các liệu pháp đồng thời khác
Digitalis, tetracyclin, nicotin, glucocorticoid, penicilin, phenothiazin, thuốc kháng histamin có thể làm giảm một phần tác dụng chống đông máu của heparin.
Hỗn hợp CALCIPARIN với dung dịch của các loại thuốc khác có thể gây kết tủa và mất hoạt tính.
04.6 Mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Heparin không qua được hàng rào nhau thai. CALCIPARINE phải được theo dõi đặc biệt trong thời kỳ mang thai, đặc biệt là trong ba tháng cuối và giai đoạn sau sinh ngay lập tức, do nguy cơ xuất huyết tử cung-nhau thai.
Giờ cho ăn
CALCIPARINE không được bài tiết qua sữa mẹ.
04.7 Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc
CALCIPARINE không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
04.8 Tác dụng không mong muốn
Các phản ứng có hại được liệt kê dưới đây theo cơ quan, bộ phận / hệ thống và theo tần suất.
Tần suất được định nghĩa là: rất phổ biến (≥1 / 10), phổ biến (≥1 / 100,
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
Thường gặp: băng huyết. Xuất huyết là biến chứng chính có thể xảy ra khi điều trị bằng heparin natri hoặc canxi, đặc biệt là ở liều chống đông máu.
Hiện tượng xuất huyết đã được ghi nhận ở cả dạng tụ máu tại chỗ tiêm, và ở nhiều vị trí khác nhau: tụ máu vết mổ, chảy máu đường tiêu hóa, xuất huyết sau phúc mạc hoặc nội sọ, đái ra máu, chảy máu cam, xuất huyết nướu, kết mạc dưới xuất huyết và tụ máu mí mắt, chảy máu vùng quanh mắt, chảy máu nhẹ.
Thời gian đông máu trên phạm vi điều trị hoặc chảy máu nhỏ trong khi điều trị thường có thể được giải quyết bằng cách giảm liều lượng hoặc, nếu thích hợp, tạm thời ngừng thuốc.
Chảy máu dạ dày ruột hoặc tiết niệu trong khi điều trị chống đông máu có thể cho thấy sự hiện diện của một tổn thương tiềm ẩn. Chảy máu có thể xảy ra ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể nhưng một số biến chứng chảy máu cụ thể có thể khó phát hiện:
a) xuất huyết thượng thận, dẫn đến suy thượng thận cấp tính đã được mô tả trong quá trình điều trị chống đông máu.Do đó, nên ngừng điều trị nếu bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng của suy tuyến thượng thận cấp tính;
b) xuất huyết buồng trứng (thể vàng) đã phát triển ở phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ đang điều trị thuốc kháng đông dài hạn hoặc ngắn hạn;
c) xuất huyết sau phúc mạc.
Trong bất kỳ trường hợp nào không có xuất huyết nhẹ, liệu pháp heparin sẽ bị gián đoạn và trong trường hợp xuất huyết nặng, heparin vẫn còn trong tuần hoàn sẽ được trung hòa bằng cách sử dụng protamine (xem phần 4.2 "tác dụng đối kháng của protamine").
Hiếm: tăng bạch cầu ái toan, giảm tiểu cầu. Các trường hợp giảm tiểu cầu đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng heparin natri hoặc canxi (xem phần 4.4 Cảnh báo đặc biệt và thận trọng khi sử dụng).
Rối loạn hệ thống miễn dịch
Thường gặp: phản ứng quá mẫn toàn thân với ớn lạnh, sốt, nổi mày đay và hiếm gặp hơn là hen suyễn, viêm mũi, chảy nước mắt, sốc.
Bệnh lý nội tiết
Hiếm gặp: loãng xương - sau khi điều trị lâu dài với liều cao, ức chế tổng hợp aldosterone.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng
Hiếm gặp: tăng lipid máu trở lại khi ngừng điều trị.
Rối loạn hệ thần kinh:
Ít gặp: chán ăn, chóng mặt, nhức đầu, loạn cảm, đột quỵ.
Tần số không xác định: mất ổn định tư thế.
Bệnh lý tim
Hiếm: Nhịp tim chậm-không tâm thu, giảm phù.
Bệnh lý mạch máu
Ít gặp: hạ huyết áp cấp tính.
Tần suất không rõ: thiếu máu cục bộ cấp tính của chi trên.
Rối loạn tiêu hóa
Ít gặp: buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm dạ dày, bệnh nha chu, bệnh trĩ.
Tần suất không xác định: tiêu chảy.
Rối loạn da và mô dưới da
Ít gặp: chàm, rụng tóc, rụng tóc chậm thoáng qua.
Hiếm: hoại tử da.
Tần suất không được biết: phát ban dát sẩn hoặc chốc lở, ban đỏ xuất tiết, nổi mề đay nhiễm độc da, viêm da xuất huyết, ban đỏ đa hình, phát ban.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Hiếm: chuột rút, đau thắt lưng.
Các bệnh về hệ thống sinh sản và vú
Hiếm: priapism.
Các rối loạn chung và tình trạng của cơ sở quản lý
Thường gặp: Kích ứng cục bộ với ngứa, ban đỏ, nốt sần trên da, đau nhẹ, tụ máu, loét, áp xe dưới da hoặc viêm tĩnh mạch có thể sau khi dùng heparin tiêm dưới da.
Những biến chứng này phổ biến hơn nhiều sau khi tiêm bắp, vì vậy lần sử dụng cuối cùng này là tuyệt đối phải tránh, thậm chí thỉnh thoảng.
Tần suất không rõ: suy nhược, khó chịu, đau, tức ngực, viêm tắc tĩnh mạch, đổ mồ hôi.
Xét nghiệm chẩn đoán
Hiếm: tăng transaminase.
04.9 Quá liều
Tình cờ dùng quá liều heparin có thể gây ra các biến chứng chảy máu.
Nguy cơ chảy máu tỷ lệ thuận với mức độ giảm đông máu và tính toàn vẹn mạch máu của bệnh nhân.
Sự trung hòa của chứng thiếu máu gan đạt được ngay lập tức bằng cách tiêm vào tĩnh mạch protamine sulphat trung hòa heparin để tạo thành một phức hợp không hoạt động (xem phần 4.2 "Tác dụng đối kháng protamine").
Tuy nhiên, việc sử dụng loại thuốc giải rượu này phải tính đến các tác dụng phụ của nó.
05.0 TÍNH CHẤT DƯỢC LỰC HỌC
05.1 Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: chống huyết khối.
Mã ATC B01AB01.
CALCIPARIN tiêm dưới da và dung dịch canxi heparin đậm đặc (tinh chế từ EDTA). Muối canxi này được thiết kế đặc biệt để điều trị bằng heparin tiêm dưới da: trên thực tế, canxi heparin, đã bão hòa với canxi, không dịch chuyển ion này khỏi mạch, vì vậy khi tiêm dưới da, nó tôn trọng tính toàn vẹn của các mao mạch và cho phép làm chậm tái hấp thu dần dần, dẫn đến tình trạng thiếu máu kéo dài và hiệu quả, không có quá nhiều đỉnh (bảo vệ chống chảy máu liên quan đến tình trạng giảm đông máu quá mức) hoặc các động tác gập đột ngột. Tác dụng xảy ra khoảng 30 phút sau khi tiêm và được duy trì, khi liều lượng thích hợp, trong khoảng 12 giờ.
05.2 Đặc tính dược động học
Tiêm dưới da 15.000 IU canxi heparin dẫn đến tình trạng thiếu máu gan 0,2 IU / ml (do đó đã có hiệu quả) từ phút thứ 15 đến phút 30. Nồng độ heparin tăng dần đến giờ thứ 3 và ổn định khoảng 0,5 IU / ml giữa Giờ thứ 3 và thứ 7.
Sau đó, tình trạng thiếu máu gan giảm dần đến mức, ở giờ thứ 12, giá trị khoảng 0,15 I.U./ml, trong nhiều trường hợp, vẫn có thể gây ra tình trạng giảm đông máu.
05.3 Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Độc tính của heparin thấp (LD50 ở chuột tiêm tĩnh mạch là 2 g / kg), có thể dùng liều rất cao cho động vật thí nghiệm mà không có tác dụng độc đáng kể: nếu tránh được chấn thương thì cũng không xuất hiện hiện tượng xuất huyết.
06.0 THÔNG TIN DƯỢC
06.1 Tá dược vừa đủ
a) CALCIPARINE 0,2 ml (5.000 I.U.)
Nước pha tiêm q.s. đến 0,2 ml
b) CALCIPARINE 0,5 ml (12.500 I.U.)
Nước pha tiêm q.s. đến 0,2 ml
06.2 Không tương thích
Không biết.
06.3 Thời gian hiệu lực
5 năm.
06.4 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt khi bảo quản
Thuốc này không yêu cầu bất kỳ điều kiện bảo quản đặc biệt nào.
06.5 Bản chất của bao bì trực tiếp và nội dung của bao bì
Hộp chứa 10 ống 0,2 ml (5.000 I.U.).
Lọ thủy tinh trong suốt 1 ml có bẻ sẵn.
Hộp chứa 10 ống 0,5 ml (12.500 I.U.).
Lọ thủy tinh trong suốt 1 ml có bẻ sẵn.
06.6 Hướng dẫn sử dụng và xử lý
07.0 NGƯỜI GIỮ PHÉP ỦY QUYỀN TIẾP THỊ
ITALFARMACO S.p.A. - Viale Fulvio Testi 330 - 20126 MILAN
08.0 SỐ CHO PHÉP TIẾP THỊ
5.000 IU / 0,2ml dung dịch tiêm dưới da 10 ống
AIC n. 022579128
12.500 IU / 0,5ml dung dịch tiêm dưới da 10 ống
AIC n. 022579193
09.0 NGÀY XÁC SUẤT ĐẦU TIÊN HOẶC GIA HẠN SỰ CHO PHÉP
Ủy quyền: 17/07/1987
Gia hạn: 01/06/2010
10.0 NGÀY XEM LẠI VĂN BẢN
XÁC ĐỊNH AIFA N. 179/2013 NGÀY 17/06/2013
